단식과 암: 분자 메커니즘과 임상 적용

by 알렉스 히메네즈 박사 | 단식의

알레시오 넨치오니, 아이린 카파, 살바토레 코르텔리노 와 발터 D. 롱고

초록 | 영양소 결핍에 대한 암세포의 취약성과 특정 대사 산물에 대한 의존성은 암의 새로운 특징입니다. 단식 또는 단식 모방 식이요법(FMD)은 성장 인자와 대사 산물 수준에 광범위한 변화를 일으켜 암세포가 적응하고 생존하는 능력을 감소시킬 수 있는 환경을 생성하여 암 치료법의 효과를 향상시킵니다. 또한, 단식 또는 구제역은 암세포가 아닌 정상에서 화학요법에 대한 내성을 증가시키고 정상 조직에서 재생을 촉진하여 해롭고 잠재적으로 생명을 위협하는 치료 부작용을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 단식은 환자에게 거의 허용되지 않지만 동물 및 임상 연구에 따르면 저칼로리 FMD 주기가 가능하고 전반적으로 안전합니다. 치료로 인한 부작용 및 효능 결과에 대한 단식 또는 구제역의 효과를 평가하는 여러 임상 시험이 진행 중입니다. 우리는 구제역과 화학요법, 면역요법 또는 기타 치료법의 조합이 치료 효능을 높이고 내성 획득을 예방하며 부작용을 줄이는 잠재적으로 유망한 전략임을 제안합니다.

식이 및 생활 습관 관련 요인은 암 발병 위험의 주요 결정 요인입니다, 특정 암은 다른 암보다 식이 습관에 더 의존합니다1 9 . 이 개념과 일치하게 비만은 미국의 모든 암 관련 사망률의 14~20%를 차지하는 것으로 추산됩니다. 상태7 , 발병 위험을 줄이기 위한 영양 및 신체 활동에 대한 지침으로 이어집니다. 암6 . 또한 정상 조직이 아닌 암세포가 항성장 신호(발암성 돌연변이로 인해)10에 불순종하는 경향과 금식 조건11,12에 적절하게 적응할 수 없다는 점을 고려할 때 다음과 같은 가능성에 대한 관심이 커지고 있습니다. 특정 칼로리 제한 식단은 또한 암 예방의 필수적인 부분이 될 수 있으며, 아마도 항암제의 효능과 내약성을 증가시키는 수단으로서 암 치료의 필수적인 부분이 될 수 있습니다.

지난 14,15년 동안 우리는 암 치료에서 전례 없는 변화와 놀라운 발전을 목격했지만XNUMX 더 효과적이고 아마도 치료적 접근 for 종양 뿐만 아니라 암 치료의 부작용을 줄이는 전략에 대해서도 마찬가지로 중요합니다15,16. 치료로 인한 부작용(TEAE) 문제는 종양학의 주요 장애물 중 하나입니다15,16. 사실, 많은 암 환자들은 입원과 공격적인 치료(항생제, 조혈의 성장 인자 와 수혈) 및 삶의 질에 중대한 영향을 미칩니다(예: 화학 요법 유도 말초신경병증)16. 따라서 효과적인 독성 완화 전략이 보장되고 주요 의학적, 사회적 및 경제적 영향을 미칠 것으로 예상됩니다15,16.

단식은 건강한 세포를 느린 분열과 고도로 보호된 모드로 들어가게 하여 항암제에서 파생된 독성 손상으로부터 세포를 보호하는 동시에 다양한 유형의 암세포를 이러한 치료제에 민감하게 만듭니다11,12,17. 이 발견은 단일 식이 중재가 암 치료의 다양하고 동등하게 중요한 측면을 해결하는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있음을 의미합니다.

이 의견 기사에서 우리는 TEAE를 무디게 하고 암을 예방하고 치료하기 위해 단식 또는 금식 모방 식이(FMD)를 사용하는 생물학적 근거에 대해 논의합니다. 우리는 또한 이 실험적 접근법18,19의 주의 사항과 단식 또는 FMD가 암 환자에게 적용된 출판되고 진행 중인 임상 연구를 설명합니다.

전신 및 세포 단식 반응

단식은 주로 지방 조직과 부분적으로 근육에서 방출되는 탄소원을 사용하여 에너지와 대사산물을 생성할 수 있는 모드로 전환하는 것과 관련된 많은 대사 경로의 활동을 변화시킵니다. 순환하는 호르몬과 대사산물 수치의 변화는 세포분열의 감소와 신진 대사 활동 정상 세포를 제거하고 궁극적으로 화학 요법 모욕으로부터 보호합니다11,12. 암 세포는 이러한 기아 상태에 의해 지시된 성장 억제 명령에 불복종함으로써 정상 세포와 반대 반응을 보일 수 있으므로 화학 요법 및 기타 암 요법에 민감해집니다.

단식에 대한 전신 반응

단식에 대한 반응은 포도당, 인슐린, 글루카곤, 성장 호르몬(GH), IGF1, 글루코코르티코이드의 순환 수준에 의해 부분적으로 조정됩니다. 와 아드레날린. 일반적으로 6~24시간 지속되는 초기 흡수 후 단계에서 인슐린 수치가 떨어지기 시작하고 글루카곤 수치가 상승하여 간 저장 글리코겐(약 24시간 후에 고갈됨)의 분해를 촉진하고 결과적으로 에너지를 위한 포도당 방출이 촉진됩니다.

글루카곤과 낮은 수준의 인슐린은 또한 중성지방(대부분 지방 조직에 저장됨)이 글리세롤과 유리 지방산으로 분해되는 것을 자극합니다. 단식하는 동안 대부분의 조직은 에너지로 지방산을 사용하는 반면, 뇌는 포도당과 간세포에서 생성되는 케톤체에 의존합니다(케톤체는 지방산 β-산화 또는 케톤 생성 아미노산에서 생성된 아세틸-CoA에서 생성될 수 있음). 단식의 케톤 생성 단계에서 케톤체는 일반적으로 단식 시작 후 2~3일 후에 시작하여 밀리몰 범위의 농도에 도달합니다. 케톤체는 지방 유래 글리세롤 및 아미노산과 함께 포도당 신생합성에 연료를 공급하여 포도당 수준을 약 4mM(dl당 70mg)의 농도로 유지하며, 이는 대부분 뇌에서 사용됩니다.

글루코코르티코이드와 아드레날린은 또한 대사 적응을 지시하는 데 기여합니다. 단식의, 혈당 수치 유지 및 지방 분해 촉진20,21. 특히, 단식은 적어도 일시적으로 GH 수준을 증가시킬 수 있지만(글루코스 신생합성 및 지방분해를 증가시키고 말초 포도당 흡수를 감소시키기 위해), 단식은 IGF1 수준을 감소시킵니다. 또한, 공복 상태에서 IGF1 생물학적 활성은 순환하는 IGF1에 결합하고 해당 세포 표면 수용체와의 상호 작용을 방지하는 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 1(IGFBP1) 수준의 증가에 의해 부분적으로 제한됩니다.

마지막으로, 단식은 배고픔을 억제하는 지방세포에서 주로 만들어지는 호르몬인 순환 렙틴 수치를 감소시키는 반면, 지방산 분해를 증가시키는 아디포넥틴 수치는 증가시킵니다23,24. 따라서 결론적으로, 단식에 대한 포유동물의 전신 반응의 특징은 낮은 수준의 포도당 및 인슐린, 높은 수준의 글루카곤 및 케톤체, 낮은 수준의 IGF1 및 렙틴 및 높은 수준의 아디포넥틴입니다.

단식에 대한 세포 반응

단식에 대한 건강한 세포의 반응은 진화적으로 보존되고 세포 보호를 부여하며, 적어도 모델 유기체에서는 수명과 건강 수명을 증가시키는 것으로 나타났습니다12,22,25-31. IGF1 신호 캐스케이드가 핵심입니다 신호 세포 수준에서 단식의 효과를 매개하는 데 관여하는 경로. 정상적인 영양 상태에서 단백질 섭취와 증가된 아미노산 수준은 IGF1 수준을 증가시키고 AKT 및 mTOR 활성을 자극하여 단백질 합성을 촉진합니다. 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 단식 중에는 IGF1 수준과 다운스트림 신호 전달이 감소하여 포유동물 FOXO 전사 인자의 AKT 매개 억제가 감소하고 이러한 전사 인자가 유전자를 전환 활성화하여 헴 옥시게나제 1(HO1), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제와 같은 효소가 활성화됩니다. SOD) 및 항산화 활성 및 보호 효과가 있는 카탈라아제32. 높은 포도당 수치는 단백질 키나아제 A(PKA)를 자극합니다. 신호, 이는 마스터 에너지 센서 AMP 활성 단백질 키나아제(AMPK)35를 부정적으로 조절하여 스트레스 저항성 전사 인자 초기 성장 반응 단백질 1(EGR1)(효모의 Msn2 및/또는 Msn4)의 발현을 방지합니다. ,26,36.

공복과 그에 따른 포도당 제한은 PKA 활성을 억제하고, AMPK 활성을 증가시키며, EGR1을 활성화하여 심근을 포함한 세포 보호 효과를 달성합니다22,25,26. 마지막으로, 금식 및 FMD(구성은 아래 참조)도 분자 메커니즘에 의해 재생 효과를 촉진하는 능력이 있습니다(Box 1). 그 중 일부는 자가포식 증가 또는 시르투인 활성 유도와 같은 암과 관련이 있습니다22,37 .

암 구제역의 식이 접근법

전임상 및 임상적으로 종양학에서 보다 광범위하게 조사된 단식에 기반한 식이 접근법에는 물 단식(물을 제외한 모든 음식 및 음료 금주) 및 FMD11,12,17,25,26,50-60이 포함됩니다. 1). 예비 임상 데이터에 따르면 건강한 조직에 대한 화학요법 유발 DNA 손상을 예방하고 환자 화학 요법 중 삶의 질52,53,61.

그러나 대부분의 환자는 수분 단식을 거부하거나 완료하는 데 어려움을 겪으며 확장된 칼로리 및 이와 관련된 미량 영양소 결핍의 잠재적 위험을 정당화하기 어렵습니다. FMD는 의학적으로 설계된 식이 요법으로 칼로리가 매우 낮고(즉, 일반적으로 하루 300~1,100kcal), 설탕과 단백질은 물만 있는 단식의 많은 효과를 재현하지만 환자의 순응도가 더 좋고 영양 위험이 감소합니다22,61,62, 3. FMD 동안 환자는 일반적으로 제한되지 않은 양의 물, 소량의 표준화된 야채 국물, 수프, 주스, 견과류 바, 허브 차 및 미량 영양소 보충제를 받습니다. 일반적으로 건강한 피험자를 대상으로 한 5일 FMD의 1개월 주기에 대한 임상 연구에서 식이 요법은 잘 견디며 체간 및 총 체지방, 혈압 및 IGF62 수치를 감소시켰습니다3. 이전 및 진행 중인 종양학 임상 시험에서 금식 또는 구제역은 일반적으로 예를 들어 화학 요법 요법과 함께 4주마다 투여되었으며 지속 기간은 1일에서 5일 사이였습니다52,53,58,61,63 . 중요하게도, 이 연구에서 심각한 유해 사례(이상 사례에 대한 공통 용어 기준에 따라 수준 G68 이상)가 보고되지 않았습니다3.

케톤 생성 다이어트

케톤 생성 식이요법(KD)은 정상 칼로리, 고지방 및 저탄수화물 함량을 갖는 식이 요법입니다69,70. 고전적인 KD에서 지방의 무게와 탄수화물과 단백질의 합한 무게 사이의 비율은 4:1입니다. 참고로, FMD는 고지방 함량을 갖고 순환하는 케톤체 수준에서 상당한 상승(리터당 ~0.5mmol)을 유도할 수 있는 능력이 있기 때문에 케톤 생성성이기도 합니다. 인간의 경우 KD는 IGF1과 인슐린 수치를 감소시킬 수 있지만(기준치에서 20% 이상) 이러한 효과는 식단의 탄수화물과 단백질의 수준과 유형에 영향을 받습니다71. KD는 혈당 수치를 낮출 수 있지만 일반적으로 정상 범위(즉, 리터당 >4.4mmol) 내에 있습니다71.

특히, KD는 효능을 제한하기 위해 제안된 PI3K 억제제에 대한 반응으로 일반적으로 발생하는 포도당 및 인슐린의 증가를 예방하는 데 효과적일 수 있습니다72. 전통적으로 KD는 주로 소아에서 난치성 간질 치료에 사용되었습니다69. 마우스 모델에서 KD는 특히 교모세포종70,72에서 항암 효과를 유도합니다. 임상 연구에 따르면 KD는 암 환자에게 단일 약제로 사용될 때 실질적인 치료 활성이 없을 수 있으며 이러한 식이 요법의 잠재적 이점은 화학요법, 방사선 요법, 항혈관신생 치료, PI86K 억제제와 같은 다른 접근 방식과 함께 찾아야 한다고 제안합니다. 와 구제역72,73.

KD는 말초 신경과 해마에서 신경 보호 효과가 있는 것으로 보고되었습니다87,88. 그러나 KD가 금식 또는 FMD와 유사한 재생 효과를 갖는지 여부와 KD가 화학요법의 독성으로부터 살아있는 포유동물을 보호하는 데에도 사용될 수 있는지 여부는 아직 확립되지 않았습니다. 특히, 단식이나 구제역의 재생 효과는 세포 구성 요소의 파괴와 많은 세포의 사멸을 수반하는 기아-반응 모드에서 전환하고 세포와 조직이 겪는 재섭식 기간에 의해 극대화되는 것으로 나타납니다. 재건1. KD는 기아 모드로 강제 진입하지 않고 세포 내 구성 요소 및 조직의 주요 분해를 촉진하지 않으며 재 공급 기간을 포함하지 않기 때문에 FMD 재 공급 중에 관찰되는 조정된 재생 유형을 일으키지 않을 것입니다.

칼로리 제한

만성 칼로리 제한(CR) 및 특정 아미노산이 결핍된 식이요법은 주기적인 단식과 매우 다르지만, 금식 및 구제역과 함께 영양소에 다소 선택적 제한을 공유하고 항암 효과가 있습니다81,89. CR은 일반적으로 개인이 정상 체중을 유지할 수 있도록 표준 칼로리 섭취량에서 에너지 섭취량을 만성적으로 112~20% 줄이는 것과 관련됩니다30. 영장류를 포함한 모델 유기체에서 심혈관 위험 요인과 암 발병률을 줄이는 데 매우 효과적입니다113,114.

그러나 CR은 외모의 변화, 냉증 감수성 증가, 근력 감소, 월경 불규칙, 불임, 성욕 상실, 골다공증, 상처 치유 지연, 음식 강박증, 과민성 및 우울증과 같은 부작용을 일으킬 수 있습니다. 암 환자의 경우 영양실조를 악화시킬 수 있고 불가피하게 제지방량의 과도한 손실을 유발할 수 있다는 상당한 우려가 있습니다18,113-116. CR은 정상 범위 내에서 유지되지만 공복 혈당 수준을 감소시킵니다114. 인간의 경우 중등도의 단백질 제한이 시행되지 않는 한 만성 CR은 IGF1 수준에 영향을 미치지 않습니다117.

연구에 따르면 Paneth 세포에서 mTORC1 신호 전달을 줄임으로써 CR은 줄기 세포 기능을 증가시키고 DNA 손상으로부터 예비 장 줄기 세포를 보호하는 것으로 나타났지만118,119 다른 기관의 재생 촉진 효과도 CR에 의해 유발되는지 여부는 알 수 없습니다. 따라서 이용 가능한 데이터는 금식 및 FMD가 KD 또는 CR에 의해 유도되는 것보다 뚜렷하고 아마도 더 강력한 대사, 재생 및 보호 프로파일을 생성함을 시사합니다.

금식 및 구제역 치료: 호르몬 및 대사산물 수치에 미치는 영향

단식에 대한 반응으로 일반적으로 관찰되는 순환 호르몬 및 대사 산물 수준의 많은 변화는 항종양 효과(즉, 포도당, IGF1, 인슐린 및 렙틴 수치 감소 및 아디포넥틴 수치 증가)23,120,121 및/ 또는 부작용(즉, IGF1 및 포도당 수준 감소)으로부터 건강한 조직을 보호합니다. 케톤체는 히스톤 디아세틸라제(HDAC)를 억제할 수 있기 때문에, 단식으로 유발된 케톤체의 증가는 종양 성장을 늦추고 후성 유전적 메커니즘을 통해 분화를 촉진하는 데 도움이 될 수 있습니다122.

그러나 케톤체 아세토아세테이트는 돌연변이된 BRAF123이 있는 흑색종과 같은 특정 종양의 성장을 감소시키는 대신 가속화하는 것으로 나타났습니다. 암에 대한 금식 및 구제역의 유익한 효과에 대한 역할에 대한 가장 강력한 증거가 있는 변화는 IGF1 및 포도당 수준의 감소입니다. 분자 수준에서 단식 또는 FMD는 IGF1R AKT mTOR S6K 및 cAMP PKA 신호를 포함한 세포 내 신호 전달 캐스케이드를 감소시키고 자가포식을 증가시키며 정상 세포가 스트레스를 견디도록 돕고 항암 면역을 촉진합니다25,29,56,124

차등 스트레스 저항: 화학 요법 내약성 증가

Ras 및 Sch9(포유류 S6K의 기능적 오르토로그)와 같은 일부 효모 종양 유전자 오르토로그는 모델 유기체에서 스트레스 저항성을 감소시킬 수 있습니다. 또한 IGF27,28R, RAS, PI1KCA 또는 AKT를 활성화하거나 PTEN을 비활성화하는 돌연변이가 대부분의 인간 암에 존재합니다3. 함께 이것은 기아가 화학 요법을 포함한 세포 스트레스 요인을 견디는 능력 측면에서 암과 정상 세포에서 반대 효과를 일으킬 것이라는 가설로 이어졌습니다. 다시 말해서 굶주림은 차동 정상 세포와 암세포 사이의 스트레스 저항(DSR).

DSR 가설에 따르면, 정상 세포는 증식 관련 리보솜 생합성 및/또는 조립 유전자를 하향 조절하여 기아에 반응하며, 이는 세포가 자가 유지 모드로 들어가도록 하고 화학 요법, 방사선 요법 및 기타 독성 물질로 인한 손상으로부터 세포를 보호합니다. 대조적으로, 암세포에서 이러한 자가 유지 모드는 스트레스 반응 경로의 구성적 억제를 유발하는 발암성 변화를 통해 방지됩니다(그림 12). DSR 모델과 일치, 단기 기아 또는 원암 유전자 삭제 상대방 (즉, Sch9 또는 Sch9와 Ras2 모두) 구성적으로 활성인 종양 유전자를 발현하는 효모 세포와 비교하여 산화 스트레스 또는 화학 요법 약물에 대한 Saccharomyces cerevisiae의 보호를 최대 100배까지 증가시켰습니다. 짝 라스2발19.

포유동물 세포에서도 유사한 결과가 나타났습니다. 저포도당 배지에 노출되면 과산화수소 또는 사이클로포스파미드(촉진성 화학요법제)의 독성으로부터 XNUMX차 마우스 신경교 세포를 보호했지만 마우스, 쥐 및 인간 신경아교종 및 신경모세포종 암 세포주를 보호하지 못했습니다. 이러한 관찰과 일치하여, 2 일 단식은 금식하지 않은 마우스에 비해 고용량 에토포사이드로 처리된 마우스의 생존을 효과적으로 증가시켰고 신경모세포종의 생존을 증가시켰습니다. 동종이식 금식하지 않은 종양 보유 마우스와 비교한 마우스12.

후속 연구에서는 단식에 대한 반응으로 감소된 IGF1 신호전달이 사이클로포스파미드 및 산화촉진성 화합물로부터 일차 신경교 및 뉴런을 보호하지만 신경아교종 및 신경모세포종 세포는 보호하지 않으며 독소루비신29로부터 마우스 배아 섬유아세포를 보호한다는 것을 발견했습니다. 간 IGF1 결핍(LID) 마우스, 순환 IGF1 수준(마우스에서 70시간 단식에 의해 달성된 수준과 유사한 수준)이 80~1% 감소하는 조건부 간 Igf72 유전자 결실이 있는 형질전환 동물29,125 독소루비신을 포함하여 XNUMX가지 화학요법 약물 중 XNUMX가지가 테스트되었습니다.

조직학 연구는 독소루비신으로 처리된 대조군 마우스에서만 독소루비신 유발 심장 근육병증의 징후를 보여주었지만 LID 마우스에서는 그렇지 않았습니다. 독소루비신으로 치료한 흑색종을 가진 동물에 대한 실험에서 대조군과 LID 마우스 사이의 질병 진행 측면에서 차이가 관찰되지 않았으며, 이는 암세포가 감소된 IGF1 수준에 의해 화학요법으로부터 보호되지 않았음을 나타냅니다. 그러나 다시 종양이 있는 LID 마우스는 독소루비신 독성을 견딜 수 있는 능력으로 인해 대조군 동물에 비해 현저한 생존 이점을 나타냈습니다. 따라서 전반적으로 이러한 결과는 IGF29 하향 조절이 금식이 화학요법 내약성을 증가시키는 핵심 기전임을 확인했습니다.

덱사메타손과 mTOR 억제제는 모두 항구토제 및 항구토제로서의 효능 때문에 암 치료에 널리 사용됩니다. 항 알레르기 (즉, 코르티코스테로이드) 또는 항종양 특성(즉, 코르티코스테로이드 및 mTOR 억제제). 그러나 이들의 주요하고 빈번한 용량 제한 부작용 중 하나는 고혈당증. 글루코스 cAMP PKA를 증가시킨다는 개념과 일치합니다. 신호 화학 요법 약물의 독성에 대한 내성 감소12,26,126, 둘 다 덱사메타손 와 라파마이신은 마우스 심근세포 및 마우스26에서 독소루비신의 독성을 증가시킵니다. 흥미롭게도 금식이나 인슐린 주사를 통해 순환 포도당 수준을 감소시켜 이러한 독성을 역전시키는 것이 가능했습니다26.

이러한 중재는 PKA 활성을 감소시키면서 AMPK 활성을 증가시켜 EGR1을 활성화합니다. 이는 cAMP PKA 신호가 EGR1을 통해 금식 유도 DSR을 매개한다는 것을 나타냅니다(참조 26). EGR1은 또한 심장 조직에서 심방 나트륨 이뇨 펩타이드(ANP) 및 B형 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP)와 같은 심장 보호 펩타이드의 발현을 촉진하여 독소루비신에 대한 내성에 기여합니다. 또한, 금식 및/또는 FMD는 기능 장애 미토콘드리아를 제거하고 독성 응집체를 제거하여 활성 산소종(ROS) 생성을 감소시켜 세포 건강을 촉진할 수 있는 자가포식을 촉진함으로써 독소루비신 유도 심근병증으로부터 마우스를 보호할 수 있습니다.

세포에서 화학요법 유발 독성을 감소시키고 화학요법 치료 마우스의 생존을 증가시키는 것 외에도, 단식 주기는 골수 재생을 유도하고 PKA 관련 및 IGF1 관련 방식으로 사이클로포스파미드에 의한 면역 억제를 예방합니다. 따라서 설득력 있는 전임상 결과는 금식 및 구제역이 화학요법 내약성을 증가시키고 주요 부작용을 피할 수 있는 가능성을 나타냅니다. 초기 임상 데이터가 이러한 가능성에 대한 추가 지원을 제공하기 때문에 이러한 전임상 연구는 TEAE를 25차 평가변수로 사용하는 무작위 임상 시험에서 FMD를 평가하기 위한 강력한 근거를 구축합니다.

차등 스트레스 민감화: 암세포의 사멸 증가

단독으로 사용하는 경우, 단식 및 구제역을 포함한 대부분의 식이 요법은 암 진행에 대한 효과가 제한적입니다. DSS(Differential stress sensitization) 가설에 따르면 금식 또는 FMD와 두 번째 치료의 조합이 훨씬 더 유망합니다11,12. 이 가설은 암세포가 제한된 산소 및 영양소 농도에 적응할 수 있지만 많은 유형의 암세포가 단식과 화학 요법의 조합으로 생성되는 영양 결핍 및 독성 환경에서 생존을 허용하는 변화를 실행할 수 없다고 예측합니다. , 예를 들어. 유방암, 흑색종에 대한 초기 실험 와 신경교종 세포는 단식에 대한 반응으로 증식 관련 유전자 또는 리보솜 생합성 및 조립 유전자의 발현이 역설적으로 증가하는 것을 발견했습니다. 이러한 변화는 예상치 못한 AKT 및 S11,12K 활성화, ROS 및 DNA 손상을 생성하는 경향 및 과민성 DNA 손상 약물(DSS를 통해)11.

우리는 IGF1 및 단식 또는 FMD로 인한 포도당 수준의 감소를 포함하여 변경된 조건에 대한 암세포의 부적절한 반응을 기본 메커니즘으로 간주합니다. 항종양 이러한 식이 중재의 특성과 정상 세포와 악성 세포에 대한 항암 치료의 효과를 분리하는 잠재적 유용성11,12(그림 1). DSS 가설에 따라, 금식이나 구제역의 주기적인 주기는 여러 유형의 성장을 늦추기에 충분합니다. 종양 고형 종양 세포주에서 림프성 백혈병 세포에 이르는 다양한 세포, 그리고 가장 중요한 것은 암 세포를 화학 요법, 방사선 요법 및 티로신 키나제 억제제(TKI)에 민감하게 만드는 것입니다.11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128.

포도당 가용성을 감소시키고 지방산 β-산화를 증가시킴으로써, 단식 또는 FMD는 또한 가장 영양이 부족한 환경에서 암세포 성장을 유지하는 데 필요한 암세포의 호기성 해당작용(Warburg 효과)에서 미토콘드리아 산화적 인산화로의 전환을 촉진할 수 있습니다50 (그림 2). 이 스위치는 증가된 미토콘드리아 호흡 활동의 결과로 ROS 생성을 증가시키고 해당과정과 오탄당 인산 경로11로부터 글루타티온 합성 감소로 인한 세포 산화 환원 전위의 감소를 수반할 수도 있습니다. ROS 증가와 항산화 보호 감소의 결합된 효과는 암세포의 산화 스트레스를 증가시키고 화학 요법의 활성을 증폭시킵니다. 특히, 높은 젖산 생산에 의해 입증된 높은 해당 활성은 여러 유형의 암에서 공격성과 전이 성향을 예측하기 때문에50, 단식 또는 구제역의 항-바르부르크 효과는 공격성 및 전이성 암에 특히 효과적일 가능성이 있습니다.

신진대사의 변화와는 별도로, 단식이나 FMD는 췌장암 세포에서 DSS를 촉진할 수 있는 다른 변화를 이끌어냅니다. 단식은 표현 수준을 증가시킵니다. 평형 뉴클레오사이드 수송체 1(ENT1)은 원형질막을 가로지르는 젬시타빈의 수송체로서 이 약물의 활성을 향상시킵니다128. 유방암 세포에서 단식은 REV2, DNA 중합효소 및 p3 결합 단백질의 SUMO1 매개 및/또는 SUMO53 매개 변형을 유발합니다. 이 변형은 p127을 억제하는 REV1의 능력을 감소시켜 pro-apoptotic 유전자의 p53 매개 전사를 증가시키고 궁극적으로 암세포를 사멸시킵니다(그림 53). 단식은 또한 MAPK 신호 전달 억제를 강화하여 E2F 전사 인자 의존성 유전자 발현을 차단할 뿐만 아니라 포도당 흡수를 감소시켜 암세포 성장 및/또는 사멸을 멈추게 하는 일반적으로 투여되는 TKI의 능력을 증가시킵니다2.

마지막으로, 단식은 렙틴 수용체와 그 하류를 상향조절할 수 있습니다. 신호 단백질 PR/SET 도메인 1(PRDM1)을 통해 B 세포 및 T 세포 급성 림프모구의 개시를 억제하고 진행을 역전시킵니다. 백혈병 (ALL), 그러나 급성 골수성 질환은 아님 백혈병 (AML)55. 흥미롭게도, 독립적인 연구는 B 세포 전구체가 전사 인자 PAX5 및 IKZF1에 의해 부과된 포도당 및 에너지 공급의 만성 제한 상태를 나타내는 것으로 나타났습니다(ref. 130). pre-B 세포 ALL의 경우의 80% 이상에 존재하는 이 두 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 포도당 흡수와 ATP 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 preB-ALL 세포에서 PAX5와 IKZF1을 재구성하면 에너지 위기와 세포 사멸이 발생했습니다. 이전 연구와 함께 이 연구는 ALL이 단식에 의해 부과된 영양소 및 에너지 제한에 민감할 수 있음을 나타내며, 이는 아마도 단식 또는 FMD의 효능을 테스트하기 위한 좋은 임상 후보를 나타낼 수 있습니다.

특히, AML29를 포함한 많은 암 세포 유형은 단식 또는 FMD에 의해 부과되는 대사 변화를 우회함으로써 내성을 획득할 수 있으며, 이는 많은 암을 특징짓는 대사 이질성으로 인해 더욱 증가될 가능성이 있습니다129. 따라서 가까운 장래의 주요 목표는 바이오마커를 통해 이러한 식이 요법에 가장 민감한 암 유형을 식별하는 것입니다. 반면에, 표준 요법과 결합된 경우, 단식 또는 FMD는 암 마우스 모델에서 내성 획득을 거의 초래하지 않았으며, 화학요법과 결합된 금식에 대한 내성은 시험관 내 연구에서도 드물며, 다음과 같은 요법 식별의 중요성을 강조합니다. FMD와 결합하면 정상 세포 및 조직에 대한 독성을 최소화하면서 암세포에 대해 강력한 독성 효과를 나타냅니다11,17,50,55.

단식 또는 구제역에 의한 항종양 면역 강화

최근 데이터에 따르면 금식이나 구제역 그 자체로, 그리고 화학요법과 결합할 때 더 큰 범위에서 림프구 전구 세포의 확장을 유발하고 촉진합니다. 종양 다른 메커니즘을 통한 면역 공격25,56,60,124. FMD는 생체 내 암세포에서 산화 손상 및 세포자멸사에 대한 보호를 부여하는 단백질인 HO1의 발현을 감소시켰지만 정상 세포에서는 HO1 발현을 상향 조절했습니다124,131. 암 세포에서 HO1 하향 조절은 CD8+ 종양 침윤 림프구 의존성 세포독성을 증가시켜 FMD 유도 화학감작을 매개하며, 이는 조절 T 세포의 하향 조절에 의해 촉진될 수 있습니다(그림 124). 항암 면역 감시를 향상시키는 금식 또는 FMD 및 CR 모방체의 능력을 확인한 또 다른 연구는 단식 또는 FMD의 항암 효과가 자가포식 능력이 있지만 자가포식 결핍 암에는 적용되지 않을 수 있음을 암시합니다2. 마지막으로, 마우스 결장암 모델에서 56주간 격일제 단식에 대한 최근 연구에서 단식은 암세포에서 자가포식을 활성화함으로써 CD2 발현을 하향 조절하고 결과적으로 암세포에 의한 면역억제성 아데노신 생산을 감소시키는 것으로 나타났습니다73. 궁극적으로, 금식을 통한 CD60 하향 조절은 대식세포가 M73 면역억제 표현형으로 이동하는 것을 방지하는 것으로 나타났습니다(그림 2). 이러한 연구를 기반으로 FMD가 면역 관문 억제제2, 암 백신 또는 다른 약물과 결합하여 특히 유용할 수 있다고 추측하는 것은 매력적입니다. 항종양 일부 기존 화학 요법을 포함한 면역 133.

마우스 모델의 항암 식단

전반적으로, 전이성 암 모델을 포함하여 동물 암 모델에서 금식 또는 구제역에 대한 전임상 연구 결과(표 2)에 따르면 주기적인 금식 또는 구제역은 다면발현성 항암 효과를 달성하고 화학요법제 및 TKI의 활성을 강화하면서 보호 및 재생 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 여러 기관에서22,25. 단식 및/또는 구제역 없이 동일한 효과를 얻으려면 먼저 확인이 필요하고 그 다음에는 여러 가지 효과적이고 값비싸고 흔히 독성이 있는 약물의 사용이 필요하며 아마도 건강한 세포 보호를 유도하는 이점이 없을 것입니다. 적어도 11,59건의 연구에서 화학요법과 결합된 금식이 치료된 동물의 일관된 비율에서 완전한 종양 퇴행 또는 장기 생존을 달성할 수 있는 유일한 중재인 것으로 입증되었다는 점은 주목할 만합니다.XNUMX

만성 KD는 또한 종양 특히 뇌암 마우스 모델77,78,80에서 단독 요법으로 사용될 때 성장 지연 효과가 있습니다. 만성 KD로 유지된 마우스의 신경교종은 저산소증 마커 탄산 탈수효소 82,84,134 및 저산소증 유도 인자 9α의 발현 감소, 핵 인자-βB 활성화 감소 및 혈관 마커 발현 감소(즉, 혈관 내피 성장 인자 수용체 1, 매트릭스 메탈로프로테이나제 2 및 비멘틴)2. 신경교종의 두개내 마우스 모델에서 KD를 먹인 마우스는 종양 반응성 주로 CD8+ T 세포에 의해 매개되는 선천성 및 적응성 면역 반응79. KD는 신경교종, 폐암에서 카보플라틴, 사이클로포스파미드 및 방사선 요법의 활성을 개선하는 것으로 나타났습니다 와 신경모세포종 마우스 모델73. 또한, 최근 연구에서는 KD가 PI75,135K 억제제3와 함께 매우 유용할 수 있음을 보여줍니다. 인슐린을 차단함으로써 신호, 이들 제제는 간에서 글리코겐 분해를 촉진하고 골격근에서 포도당 흡수를 방지하여 일시적 고혈당증 그리고 췌장에서 보상적 인슐린 방출('인슐린 피드백'으로 알려진 현상). 차례로 이 모집 특히 인슐린 저항성이 있는 환자의 경우 연장될 수 있는 인슐린 수치가 PI3K mTOR를 재활성화합니다. 신호 in 종양, 따라서 PI3K 억제제의 이점을 강력하게 제한합니다. KD는 이러한 약물에 대한 반응으로 인슐린 피드백을 예방하고 마우스에서 항암 활성을 강력하게 개선하는 데 매우 효과적인 것으로 나타났습니다. 마지막으로 쥐 종양 유발 악액질 모델(MAC16 종양)에 대한 연구에 따르면 KD는 암 환자의 지방 및 무지방 체질량 손실을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다85.

CR은 유전적 마우스 암 모델, 자발적인 종양 발생 및 발암 물질 유도 암 마우스 모델이 있는 마우스 모델 및 원숭이에서 종양 형성을 감소시켰습니다. 대조적으로, 연구에 따르면 중년의 CR은 실제로 C91,92,97,98,101,102,104Bl/106,108,109,136 마우스에서 형질 세포 신생물의 발병률을 증가시킵니다138. 그러나 같은 연구에서 CR은 또한 최대 수명을 약 57% 연장했으며, 관찰된 암 발병률 증가는 CR을 받는 생쥐의 수명 증가에 기인합니다. 종양이 있는 CR을 받은 쥐는 사망했고 그 ​​비율은 종양이 있는 CR을 받고 사망한 마우스. 따라서 저자들은 CR이 아마도 기존 림프계 암의 촉진 및/또는 진행을 지연시킬 수 있다고 결론지었습니다. 설치류에서 암을 예방하는 능력 측면에서 만성 CR과 간헐적 CR을 비교한 메타 분석에서는 간헐적 CR이 유전자 조작 마우스 모델에서 더 효과적이지만 화학적으로 유도된 쥐 모델에서는 덜 효과적이라는 결론을 내렸습니다. CR이 느려지는 것으로 나타났습니다. 종양 난소암 및 췌장암140,94 및 신경모세포종81을 포함한 다양한 암 마우스 모델에서 성장 및/또는 마우스 생존 연장.

중요하게도, CR은 전립선암에 대한 항IGF1R 항체(ganitumab)의 활성141, 신경모세포종 세포에 대한 cyclophosphamide의 활성135 및 HRAS-G12V 형질전환된 불멸 아기 마우스 신장 상피 세포의 이종이식편에서의 자가포식 억제를 포함하여 여러 암 모델에서 항암 치료의 활성을 개선했습니다. 그러나 항암 요법과 함께 CR 또는 KD는 단식보다 덜 효과적인 것으로 보입니다. 마우스 연구에 따르면 단식 단독과 달리 CR 단독은 피하에서 성장하는 GL100 마우스 신경아교종의 성장을 감소시킬 수 없었으며, 다시 단기 금식과 달리 CR은 피하 26T4 유방에 대한 시스플라틴 활성을 증가시키지 않았습니다. 종양1. 같은 연구에서, 단식은 독소루비신의 내약성을 증가시키는 데 CR 및 KD보다 실질적으로 더 효과적인 것으로 입증되었습니다51. 단식 또는 FMD, CR 및 KD는 중첩에 작용하고 조절할 가능성이 있습니다. 신호 경로, 단식 또는 FMD는 아마도 며칠의 최대 지속 기간의 강렬한 급성기 동안 더 과감한 방식으로 이러한 기전에 영향을 미칠 것입니다.

다시 먹이는 단계는 다음 수 있습니다. 호의 전체 유기체의 항상성의 회복뿐만 아니라 유기체의 인식 및 제거를 촉진할 수 있는 메커니즘을 활성화하고 활성화합니다. 종양 건강한 세포를 재생합니다. CR 및 KD는 주요 부담과 종종 점진적인 체중 감소를 부과하면서 항암제의 효과를 개선하는 데 필요한 특정 역치에 도달하지 않고 영양소 감지 경로를 적당히 억제할 수 있는 만성 중재입니다. 암 환자의 만성 식이 요법으로서 CR 및 KD는 시행하기 어렵고 건강상의 위험을 감수할 가능성이 있습니다. CR은 제지방량의 심각한 손실과 스테로이드 호르몬 및 면역 기능의 감소로 이어질 가능성이 있습니다. 만성 KD도 유사하지만 덜 심각한 부작용과 관련이 있습니다142. 따라서 표준 요법과 함께 적용되는 143일 미만의 주기적인 금식 및 FMD 주기는 부작용을 줄이면서 암 치료를 개선할 가능성이 높습니다. 특히, 주기적 FMD와 만성 KD의 조합 효과를 연구하는 것이 중요할 것입니다. 와 특히 신경교종과 같은 공격적인 암의 치료를 위한 표준 요법.

암 예방에서의 단식 및 구제역

원숭이108,109,144 및 인간을 포함한 동물에 대한 역학 연구 및 연구는 만성 CR 및 주기적인 단식 및/또는 구제역이 인간에게 암 예방 효과를 가질 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 그럼에도 불구하고 CR은 준수 문제와 가능한 부작용으로 인해 일반 인구에서 구현하기가 어렵습니다115. 따라서 암 위험을 줄이기 위해 선호하는(또는 피해야 할) 식품에 대한 증거 기반 권장 사항과 생활 방식 권장 사항이 확립되고 있지만6,8,9,15 현재 목표는 내약성이 우수한 주기적 부작용이 적거나 전혀 없는 식이 요법과 임상 연구에서 암 예방 효능을 평가합니다.

앞서 논의한 바와 같이, FMD 주기는 IGF1 및 포도당의 하향 조절 및 IGFBP1 및 케톤체의 상향 조절을 유발하며, 이는 단식 자체에 의해 야기되는 변화와 유사하고 공복 반응의 바이오마커입니다. C22Bl/57 마우스(자발적으로 종양, 주로 림프종은 나이가 들어감에 따라) 중년에 시작하여 한 달에 두 번 이러한 FMD를 공급하고 FMD 주기 사이의 기간에 임의의 식이요법을 실시한 결과, 대조군의 마우스에서 신생물 발생률이 약 4%에서 감소했습니다. FMD 그룹의 마우스에서 약 70%까지 식이 요법(전체 40% 감소)43. 또한, FMD는 신생물 관련 사망의 발생을 22개월 이상 연기하였고, 다발성 비정상 병변을 가진 동물의 수는 FMD 마우스보다 대조군에서 3배 이상 더 많아 많은 종양 FMD 생쥐에서 덜 공격적이거나 양성이었습니다.

총 4개월 동안 중년 쥐를 대상으로 실시한 격일제 단식에 대한 이전 연구에서도 단식이 림프종의 발병률을 감소시켜 33%(대조군)에서 0%(단식 동물)145, 연구 기간이 짧기 때문에 이 단식 요법이 예방 또는 단순히 지연되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 종양 습격. 또한, 격일 단식은 한 달에 15일 동안 물만 금식하도록 하는 반면, 위에서 설명한 FMD 실험에서 마우스는 한 달에 단 8일 동안 제한된 양의 음식을 제공하는 식단에 배치되었습니다. 인간의 경우 한 달에 한 번 3일 FMD의 5주기는 이러한 마커 수치가 높은 피험자에서 복부 비만과 염증 마커, IGF1 및 포도당 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다62, 이는 FMD의 주기적 사용이 잠재적으로 비만 관련 또는 염증 관련 예방 효과뿐만 아니라 쥐에 대해 나타난 바와 같이 인간의 다른 암에도 예방 효과가 있습니다22.

따라서 FMD가 다음의 위험 인자에 미치는 영향에 대한 임상 데이터와 결합된 전임상 연구의 유망한 결과 노화 관련 암을 포함한 질병62은 암을 예방할 수 있는 효과적인 도구로서 구제역에 대한 향후 무작위 연구를 지원합니다. 노화 관련 인간의 만성 질환.

종양학에서의 임상 적용 가능성

화학 요법을 받는 환자의 금식 및 구제역에 대한 52,53,58,61개의 타당성 연구가 오늘 현재 발표되었습니다10. 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 폐암, 식도암 등 다양한 암으로 진단받은 환자 140명을 대상으로 항암화학요법 전 56시간 이내 및/또는 후 58시간 이내 자발적으로 금식한 사례에서 큰 부작용은 발생하지 않았다. 배고픔과 현기증 이외의 금식에 의한 것으로 보고되었습니다13. 금식 유무에 관계없이 화학 요법을 받은 환자(2명)는 금식 중 피로, 쇠약 및 위장 부작용이 유의하게 감소했다고 보고했습니다. 또한, 암 진행을 평가할 수 있는 환자에서 단식은 화학요법으로 인한 종양 부피 또는 종양 표지자의 감소를 예방하지 못했습니다. 또 다른 연구에서 HER2(ERBB24라고도 함) 음성, 신보조 탁소테어, 아드리아마이신 및 사이클로포스파미드(TAC) 화학요법을 받고 있는 52기/XNUMX기 유방암이 있는 XNUMX명의 여성을 화학요법 시작 전후 XNUMX시간 동안 금식(물만)으로 무작위 배정했습니다. 표준 지침에 따른 영양 섭취XNUMX.

단기 금식은 화학 요법 후 7일 동안 잘 견디었고 평균 적혈구 및 혈소판 수의 감소를 감소시켰습니다. 흥미롭게도 이 연구에서 금식하지 않은 환자의 백혈구에서는 화학요법 후 2분에 α-H30AX(DNA 손상 지표) 수치가 증가했지만 금식한 환자에서는 증가하지 않았습니다. 백금 기반 화학 요법을 받는 환자에서 금식의 용량 증량에서 20명의 환자(주로 요로상피암, 난소암 또는 유방암 치료를 받은 사람)는 24시간, 48시간 또는 72시간 동안 금식하도록 무작위 배정되었습니다(화학요법 전 48시간 및 화학요법 후 24시간으로 나누어). )53. 타당성 기준(과도한 독성 없이 단식 기간 동안 하루 ~200kcal를 소비하는 각 코호트의 XNUMX명 중 XNUMX명 이상으로 정의됨)이 충족되었습니다. 단식 관련 독성 항상 등급이었다 2 이하, 가장 흔한 것은 피로, 두통 와 현기증. 이전 연구에서와 같이 이 소규모 시험에서 최소 48시간 동안 금식한 피험자의 백혈구에서 감소된 DNA 손상(혜성 분석에 의해 감지됨)도 이 소규모 시험에서 탐지될 수 있었습니다. 또한, 24시간 및 3시간 동안 단식한 환자와 4시간 동안만 단식한 환자에서 48등급 또는 72등급 호중구감소증이 덜 유의하지 않은 경향도 보고되었습니다.

아주 최근에 총 34명의 유방암 또는 난소암 환자를 대상으로 FMD가 삶의 질과 화학 요법의 부작용에 미치는 영향을 평가하는 무작위 교차 임상 시험이 수행되었습니다61. FMD는 다음으로 구성되었습니다. 매일 주로 주스와 국물에 의한 <400kcal의 칼로리 섭취, 화학요법 시작 36~48시간 전부터 시작하여 화학요법 종료 후 24시간까지 지속됨. 본 연구에서 구제역은 화학요법으로 인한 삶의 질 저하를 예방하고 피로도 감소시켰다. 다시 말하지만, FMD의 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다. 화학 요법 또는 다른 유형의 활성 치료법과 함께 FMD에 대한 여러 다른 임상 시험이 현재 미국 및 유럽 병원에서 진행 중이며, 주로 유방암 또는 전립선암 진단을 받은 환자를 대상으로 합니다63,65-68. 이들은 FMD의 안전성과 실행 가능성을 평가하기 위한 단일군 임상 연구이거나 화학요법의 독성 또는 화학요법 자체 동안 환자의 삶의 질에 대한 FMD의 영향에 초점을 맞춘 무작위 임상 연구입니다. 이 연구에는 현재 300명이 넘는 환자가 등록되어 있으며 첫 번째 결과는 2019년에 나올 것으로 예상됩니다.

클리닉의 과제

종양학에서 정기적인 금식이나 구제역에 대한 연구는 특히 이러한 유형의 식이 요법이 영양실조, 근육감소증, 와 소인이 있거나 허약한 환자(예: 화학 요법의 결과로 거식증이 발생한 환자)의 악액질18,19. 그러나 현재 발표된 화학요법과 금식의 병용 임상 연구에서 심각한(3등급 이상) 체중 감소 또는 영양 실조의 사례는 보고되지 않았으며, 단식 중에 체중 감소를 경험한 환자는 일반적으로 이전에 체중을 회복했습니다. 감지할 수 있는 손상이 없는 후속 주기. 그럼에도 불구하고, 우리는 금 표준 접근법18,19,146-150을 사용하는 주기적인 거식증 및 영양 상태 평가가 이러한 연구의 필수적인 부분이어야 하고 금식 및/또는 FMD를 받는 환자의 영양 손상이 신속하게 교정되어야 한다고 권장합니다.

결론

주기적인 단식 또는 FMD는 화학방사선 요법 및 TKI를 강화하고 항암 면역을 유발하는 능력을 포함하여 마우스 암 모델에서 강력한 항암 효과를 일관되게 보여줍니다. FMD 주기는 환자가 FMD 동안 규칙적으로 음식을 섭취하고 주기 사이에 정상적인 식단을 유지하며 심각한 체중 감소를 일으키지 않으며 면역 및 내분비 시스템에 해로운 영향을 미칠 수 있기 때문에 만성 식이 요법보다 실현 가능합니다. 특히, 단독 요법으로서 주기적인 단식 또는 FMD 주기는 확립된 종양에 대해 제한된 효능을 보일 것입니다. 사실, 마우스에서 단식 또는 구제역은 화학요법과 유사하게 많은 암의 진행에 영향을 미치지만 단독으로는 암 없는 생존을 초래할 수 있는 항암제와 조합하여 얻은 효과와 거의 일치하지 않습니다11,59. 따라서 우리는 마우스 모델11,59(그림 3)에서 제안한 바와 같이 환자의 암 없는 생존을 촉진할 가능성이 가장 높은 것은 주기적인 FMD 주기와 표준 치료법의 조합임을 제안합니다.

이 조합은 여러 가지 이유로 특히 강력할 수 있습니다. 첫째, 항암제 및 기타 치료법이 효과적일 수 있지만 암세포가 생존으로 이어지는 대체 대사 전략을 채택하기 때문에 일부 환자는 반응하지 않습니다. 이러한 대체 대사 모드는 포도당, 특정 아미노산, 호르몬 및 성장 인자의 결핍 또는 변화뿐만 아니라 세포 사멸로 이어지는 기타 알려지지 않은 경로로 인해 단식 또는 FMD 조건에서 유지하기가 훨씬 더 어렵습니다. 둘째, 금식이나 FMD는 저항 획득을 예방하거나 감소시킬 수 있습니다. 셋째, 금식 또는 구제역은 다양한 항암제에 의한 부작용으로부터 정상 세포와 장기를 보호합니다. 타당성, 안전성 및 효능에 대한 전임상 및 임상 증거를 기반으로(IGF1, 내장 지방 감소 시 와 심혈관 위험 인자), FMD는 또한 암 예방에서 연구할 실행 가능한 식이 접근법으로 나타납니다. 중요한 미래의 과제는 이러한 요소를 식별하는 것입니다. 종양 금식이나 구제역의 혜택을 받을 수 있는 가장 좋은 후보자입니다. 금식이나 구제역에 대해 분명히 덜 반응하는 암 유형에서도 여전히 저항 기전을 확인하고 그 저항을 되돌릴 수 있는 약물을 사용하는 것이 가능할 수 있습니다. 반대로, 다른 유형의 식단, 특히 칼로리가 높은 경우에는 더 주의해야 합니다. 성장 특정 암의. 예를 들어, KD가 증가합니다. 성장 쥐에서 돌연변이된 BRAF가 있는 흑색종 모델123, 쥐 AML 모델72에서 질병 진행을 가속화하는 것으로 보고되었습니다.

또한 FMD의 효능이 작용기전에 대한 이해와 함께 적용하는 것이 필수적입니다. 잘못 적용된 경우 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 랫트를 금식하고 다시 먹이기 전에 강력한 발암 물질로 치료하면 간, 결장에서 비정상적인 병소가 성장했습니다. 와 금식하지 않은 쥐와 비교할 때 직장151,152. 이 효과와 관련된 메커니즘이 이해되지 않고 이러한 초점이 종양, 이러한 연구는 화학 요법과 같은 높은 수준의 독성 약물과 금식 후 재수유 중에 나타나는 재성장 신호를 피하기 위해 화학 요법 치료와 정상 식단으로의 복귀 사이에 최소 24~48시간의 기간이 중요함을 시사합니다. 화학 요법을 받는 환자의 금식 또는 구제역에 대한 임상 연구는 그 타당성과 전반적인 안전성을 뒷받침합니다52,53,58,61. 34명의 환자를 등록한 소규모 무작위 시험에서 FMD는 환자가 화학 요법 동안 삶의 질을 유지하고 피로를 줄이는 데 도움이 되었습니다61. 또한 예비 데이터는 화학 요법 유도 환자의 건강한 세포에서 DNA 손상52,53.

암 환자63,65에서 진행 중인 구제역에 대한 임상 연구는 정기적인 구제역을 기존 항암제와 함께 처방하는 것이 후자의 내약성과 활성을 개선하는 데 도움이 되는지 여부에 대한 보다 확실한 답을 제공할 것입니다. FMD가 모든 환자에서 암 치료의 부작용을 줄이는 데 효과적이지 않고 모든 치료법의 효능을 개선하는 데 효과가 없다는 점을 고려하는 것이 중요합니다. 환자와 약물의 대부분을 위해. 허약하거나 영양실조 환자 또는 영양실조 위험이 있는 환자는 금식 또는 구제역에 대한 임상 연구에 등록해서는 안 되며, 환자의 영양 상태 및 거식증은 임상 시험 전반에 걸쳐 주의 깊게 모니터링되어야 합니다. 적절한 단백질, 필수지방산, 비타민 섭취 와 가능한 경우 근육 증가를 목표로 하는 가벼운 및/또는 중간 정도의 신체 활동과 결합된 미네랄 질량 환자가 건강한 제지방 체중을 유지하려면 단식 또는 FMD 주기 사이에 적용해야 합니다18,19. 이 복합 식이 접근법은 단식 또는 구제역의 이점을 극대화하는 동시에 환자를 영양실조로부터 보호할 것입니다.

참조 :