우울증은 미국에서 가장 흔한 정신 건강 문제 중 하나입니다. 현재 연구에 따르면 우울증은 유전적, 생물학적, 생태학적, 심리적 측면의 조합으로 인해 발생합니다. 우울증은 사회에 상당한 경제적, 심리적 부담을 주는 전 세계적으로 주요 정신 장애입니다. 다행스럽게도 우울증은 가장 심각한 경우에도 치료할 수 있습니다. 치료를 일찍 시작할수록 더 효과적입니다.

그러나 결과적으로, 장애가 있는 각 환자에 대한 약물 및/또는 약물 발견 프로세스를 가속화하기 위해 진단을 개선하는 데 도움이 되는 강력한 바이오마커가 필요합니다. 이는 객관적이고 말초적인 생리학적 지표로서 우울증의 발병 또는 존재 가능성을 예측하고, 중증도 또는 증상에 따라 분류하고, 예측 및 예후를 나타내거나 치료 개입에 대한 반응을 모니터링하는 데 사용할 수 있습니다. 다음 기사의 목적은 다양한 발견에 관한 최근 통찰력, 현재 과제 및 미래 전망을 보여주는 것입니다. 바이오 마커 우울증 및 이것이 진단 및 치료를 개선하는 데 어떻게 도움이 될 수 있는지.

우울증에 대한 바이오마커: 최근 통찰력, 현재 과제 및 미래 전망

추상

수많은 연구에서 우울증에 대한 수백 가지의 추정되는 바이오마커가 관련되어 있지만, 아직 우울증에서 그들의 역할을 완전히 설명하지 못했으며, 환자의 비정상적인 상태와 생물학적 정보를 사용하여 진단, 치료 및 예후를 향상시키는 방법을 확립하지 못했습니다. 이러한 진전의 부족은 부분적으로 연구 문헌 내의 방법론적 이질성 및 잠재적인 바이오마커의 큰 배열과 함께 우울증의 특성 및 이질성 때문이며, 그 발현은 종종 많은 요인에 따라 다양합니다. 우리는 염증성, 신경영양성 및 대사 과정뿐만 아니라 신경전달물질 및 신경내분비계 구성요소와 관련된 마커가 매우 유망한 후보임을 나타내는 사용 가능한 문헌을 검토합니다. 이들은 유전 및 후성 유전학, 전사체 및 단백질체, 대사체 및 신경 영상 평가를 통해 측정할 수 있습니다. 새로운 접근법과 체계적인 연구 프로그램의 사용은 이제 치료에 대한 반응을 예측하고, 환자를 특정 치료에 계층화하고, 새로운 중재를 위한 목표를 개발하는 데 사용할 수 있는 바이오마커의 사용 여부와 사용 여부를 결정하는 데 필요합니다. 우리는 이러한 연구 방법을 더욱 발전시키고 확장함으로써 우울증의 부담을 줄일 수 있는 가능성이 많다고 결론지었습니다.

키워드 : 기분장애, 주요우울장애, 염증, 치료반응, 계층화, 맞춤의학

개요

정신 건강 및 기분 장애의 도전

정신의학은 다른 어떤 의학적 진단 범주보다 질병 관련 부담이 더 크지만1 연구 자금 지원2 및 출판을 포함한 많은 영역에서 신체 건강과 정신 건강 사이에 존중의 불균형이 여전히 분명합니다.3 정신 건강이 직면한 어려움 중 하나는 결핍입니다. 이러한 장애의 기저에 깔린 과정에 대한 불완전한 이해에서 비롯된 분류, 진단 및 치료를 둘러싼 합의. 이것은 정신 건강에 가장 큰 부담을 주는 범주인 기분 장애에서 매우 분명합니다.3 가장 널리 퍼진 기분 장애인 주요 우울 장애(MDD)는 환자의 최대 60%가 경험할 수 있는 복합적이고 이질적인 질병입니다. 에피소드를 연장하고 악화시키는 어느 정도의 치료 저항성 계층화될 수 있다. 이를 인식하여 연구 영역 기준과 같은 기능적 하위 유형을 기술하기 위한 글로벌 이니셔티브가 현재 진행 중입니다.

우울증 치료에 대한 반응 개선

주요 우울증에 대한 광범위한 치료 옵션에도 불구하고 MDD 환자의 약 7분의 8,9만이 합의 지침에 따라 최적의 항우울제 치료를 받고 측정 기반 치료를 사용하더라도 관해에 도달하며 치료 반응률은 새로운 치료마다 떨어지는 것으로 보입니다. .4 또한 치료 저항성 우울증(TRD)은 장기적으로 기능 장애, 사망률, 이환율 및 재발성 또는 만성 에피소드의 증가와 관련이 있습니다.50 따라서 모든 임상 단계에서 치료 반응의 개선을 얻는 것은 우울증의 전반적인 결과. TRD에 기인하는 상당한 부담에도 불구하고 이 분야에 대한 연구는 드물다. TRD의 정의는 이전 시도에도 불구하고 표준화되지 않았습니다.4,10 일부 기준은 9,11%의 증상 점수 감소(우울증 중증도의 검증된 측정에서)를 달성하지 못한 한 번의 치료 시도만 요구하는 반면, 다른 기준은 완전한 관해에 도달하지 않아야 합니다. 또는 한 에피소드 내에서 적절하게 시험된 다른 부류의 항우울제 XNUMX개 이상에 대한 무반응은 TRD로 간주됩니다. .XNUMX 그럼에도 불구하고 이러한 정의의 불일치는 TRD에 대한 연구 문헌을 해석하는 것을 훨씬 더 복잡한 작업으로 만듭니다.

치료에 대한 반응을 개선하기 위해서는 무반응의 예측 위험인자를 식별하는 것이 분명히 도움이 됩니다. TRD의 일부 일반적인 예측인자는 성격(특히 낮은 외향성, 낮은 보상 의존성 및 높은 신경증) 및 유전적 요인뿐만 아니라 이전 에피소드 후 완전한 관해 부족, 동반이환 불안, 자살 충동 및 우울증의 조기 발병을 포함하여 특성화되었습니다.12 이러한 발견은 우울증에 대한 약리학적13 및 심리학적14 치료에 대한 증거를 별도로 종합한 리뷰에 의해 확증됩니다. 항우울제와 인지 행동 요법은 대략 비슷한 효능을 나타내지만,15 작용 기전이 다르기 때문에 반응에 대한 예측 변수가 다를 것으로 예상될 수 있습니다. 초기 트라우마는 오랫동안 더 나쁜 임상 결과와 치료에 대한 반응 감소와 관련이 있었지만,16 초기 징후에 따르면 어린 시절 트라우마의 병력이 있는 사람들은 약물 요법보다 심리적 요법에 더 잘 반응할 수 있습니다.17 그럼에도 불구하고 불확실성이 만연하고 개인화 또는 개인화 또는 치료의 계층화가 임상 실습에 도달했습니다.18

이 검토는 우울증에 대한 치료 반응을 향상시키는 잠재적으로 유용한 임상 도구로서 바이오마커의 유용성을 뒷받침하는 증거에 중점을 둡니다.

바이오마커: 시스템 및 소스

바이오마커는 다양한 중재에 대한 반응의 예측인자를 식별하기 위한 잠재적인 표적을 제공합니다.19 현재까지의 증거는 염증, 신경전달물질, 신경영양, 신경내분비 및 대사 시스템의 활동을 반영하는 마커가 현재 우울한 개인의 정신 및 신체 건강 결과를 예측할 수 있음을 시사합니다. , 그러나 발견들 사이에는 많은 불일치가 있습니다.20 이 검토에서 우리는 이 다섯 가지 생물학적 시스템에 초점을 맞춥니다.

분자 경로와 정신 장애에 미치는 영향에 대한 완전한 이해를 얻으려면 일반적으로 'omics' 접근이라고 하는 여러 생물학적 '수준'을 평가하는 것이 중요합니다.21 그림 1은 다양한 생물학적 '수준'을 설명합니다. 22가지 시스템 각각이 평가될 수 있는 생물학적 수준 및 이러한 평가가 수행될 수 있는 표지의 잠재적 출처. 그러나 각 시스템은 각 omics 수준에서 검사할 수 있지만 최적의 측정 소스는 각 수준에서 분명히 다릅니다. 예를 들어, 신경 영상은 뇌 구조 또는 기능의 간접적인 평가를 위한 플랫폼을 제공하는 반면 혈액에서 단백질 검사는 마커를 직접 평가합니다. Transcriptomics23 및 metabolomics24는 잠재적으로 엄청난 수의 마커에 대한 평가를 제공하여 점점 대중화되고 있으며 Human Microbiome Project는 현재 인간 내의 모든 미생물과 그 유전적 구성을 식별하려고 시도하고 있습니다.25 새로운 기술은 추가 소스를 포함하여 이러한 측정 능력을 향상시키고 있습니다. ; 예를 들어, 코티솔과 같은 호르몬은 이제 머리카락이나 손톱(만성 징후 제공) 또는 땀(지속적 측정 제공)XNUMX 뿐만 아니라 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액에서 분석할 수 있습니다.

우울증과 관련된 추정 소스, 수준 및 시스템의 수를 감안할 때 번역 잠재력이 있는 바이오마커의 규모가 광범위하다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 특히, 마커 간의 상호 작용을 고려할 때 단일 바이오 마커를 분리하여 검사하는 것이 임상 실습을 개선하는 데 유익한 결과를 얻을 가능성은 거의 없습니다. Schmidt et al26은 바이오마커 패널의 사용을 제안했고, 이후 Brand et al27은 MDD에 대한 이전 임상 및 전임상 증거를 기반으로 패널 초안을 개괄하여 16개의 '강력한' 바이오마커 표적을 식별했으며, 각각은 단일 마커가 아닙니다. 이들은 감소된 회백질 부피(해마, 전전두엽 피질 및 기저핵 영역에서), 일주기 주기 변화, 코르티솔 과다증 및 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 과활성화, 갑상선 기능 장애, 도파민 감소, 노르아드레날린 또는 5-하이드록시인돌아세트산 감소로 구성됩니다. , 증가된 글루타메이트, 증가된 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 지질 과산화, 환형 아데노신 3α,5β-모노포스페이트 및 미토겐 활성화 단백질 키나제 경로 활성 증가, 증가된 전염증성 사이토카인, 트립토판, 키누레닌, 인슐린 및 특정 유전적 다형성에 대한 변경. 이러한 마커는 합의에 의해 합의되지 않았으며 다양한 방식으로 측정될 수 있습니다. 집중적이고 체계적인 작업이 임상적 이점을 입증하기 위해 이 엄청난 작업을 해결해야 한다는 것은 분명합니다.

이 검토의 목적

의도적으로 광범위한 검토로서, 이 기사는 우울증에 대한 바이오마커 연구에 대한 전반적인 요구와 바이오마커가 치료에 대한 반응을 향상시키기 위한 실제 번역 잠재력을 보유하는 정도를 결정하려고 합니다. 우리는 이 분야에서 가장 중요하고 흥미로운 발견에 대해 논의하는 것으로 시작하고 관련 마커 및 비교와 관련된 보다 구체적인 리뷰로 독자를 안내합니다. 우리는 우울증의 부담을 줄이기 위한 필요성과 함께 증거에 비추어 현재 직면하고 있는 문제를 간략하게 설명합니다. 마지막으로, 우리는 현재의 도전과제를 해결하기 위한 중요한 연구 경로와 이것이 임상 실습에 미치는 영향을 미리 살펴봅니다.

최근 인사이트

우울증 환자를 위한 임상적으로 유용한 바이오마커에 대한 검색은 지난 반세기 동안 광범위한 조사를 발생시켰습니다. 가장 일반적으로 사용되는 치료법은 우울증의 모노아민 이론에서 고안되었습니다. 그 후 신경내분비 가설이 많은 주목을 받았습니다. 최근 몇 년 동안 가장 많은 연구가 우울증의 염증 가설을 둘러싸고 있습니다. 그러나 많은 수의 관련 검토 기사가 1가지 시스템 모두에 초점을 맞추었습니다. 바이오마커 시스템에 대한 최근 통찰력 모음은 표 XNUMX 및 아래를 참조하십시오. 여러 수준에서 측정되는 동안 혈액 유래 단백질은 가장 광범위하게 조사되었으며 편리하고 비용 효율적이며 다른 출처보다 번역 잠재력에 더 가까울 수 있는 바이오마커의 출처를 제공합니다. 따라서 혈액에서 순환하는 바이오마커에 대해 더 자세히 설명합니다.

최근의 체계적인 검토에서 Jani et al20은 치료 결과와 관련된 우울증에 대한 말초 혈액 기반 바이오마커를 조사했습니다. 포함된 14개 연구(2013년 초까지 검색) 중 36개 바이오마커가 연구되었으며 그 중 12개는 적어도 하나의 연구에서 정신적 또는 신체적 반응 지수의 중요한 예측인자였습니다. 잠재적으로 무반응에 대한 위험 인자를 나타내는 것으로 확인된 것들은 염증 단백질: 낮은 인터루킨(IL)-12p70, 림프구 대 단핵구 수의 비율; 신경내분비 표지자(덱사메타손 코티솔 비억제, 고순환 코티솔, 갑상선 자극 호르몬 감소); 신경전달물질 마커(낮은 세로토닌 및 노르아드레날린); 대사(저밀도 지단백질 콜레스테롤) 및 신경영양 인자(감소된 S100 칼슘 결합 단백질 B). 이에 더하여, 다른 리뷰에서는 추가 바이오마커와 치료 결과 간의 연관성에 대해 보고했습니다.19,28 각 시스템의 추정 마커에 대한 간략한 설명은 다음 섹션과 표 30에 요약되어 있습니다.

우울증의 염증 소견

대식세포 가설을 요약한 Smith의 획기적인 논문31 이후로, 이 확립된 문헌은 우울증 환자에서 다양한 전염증성 표지자의 증가된 수준을 발견했으며, 이는 광범위하게 검토되었습니다.32-37 우울증과 건강한 사람을 비교하는 메타 분석에서 38개의 염증 단백질이 평가되었습니다. 통제 인구.43

IL-6(모든 메타 분석에서 P<0.001, 31개 연구 포함) 및 CRP(P<0.001, 20개 연구)는 우울증에서 빈번하고 안정적으로 상승하는 것으로 나타납니다.40 상승된 종양 괴사 인자 알파(TNF?)는 초기 연구에서 확인되었습니다. (P<0.001),38 그러나 보다 최근의 조사(31건의 연구)를 설명할 때 상당한 이질성으로 인해 결정적이지 않았습니다.40 IL-1? 메타 분석에서는 우울증과 더 높은 수준(P=0.03),41 유럽 연구에서만 높은 수준42 또는 대조군과의 차이가 없음을 시사하는 메타 분석과 함께 훨씬 더 결정적으로 우울증과 관련이 있습니다.40 그럼에도 불구하고, 최근 기사는 IL- 1?,44 상승된 IL-1의 매우 중요한 효과에 의해 뒷받침? 항우울제에 대한 나쁜 반응을 예측하는 리보핵산;45 위의 다른 발견은 순환 혈액 유래 사이토카인과 관련이 있습니다. chemokine monocyte chemoattractant protein-1은 한 메타 분석에서 우울한 참가자에서 상승을 보였습니다.39 Interleukins IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 및 인터페론 감마는 메타 분석 수준이지만 치료에 따른 변화의 가능성이 있음이 입증되었습니다. IL-8은 심각한 우울증이 있는 사람들에서 전향적 및 횡단적으로 상승된 것으로 보고되었습니다.46 치료 중 IL-10 및 인터페론 감마의 다양한 변화 패턴 IL-47와 IL-4는 증상 완화에 따라 감소한 반면, IL-2와 IL-48는 초기 반응자 대 비반응자 사이에서 발생했습니다. 6 및 CRP.1 또한, TNF? 반응자에 대한 치료를 통해서만 감소할 수 있으며, 복합 마커 지수는 이후에 치료에 반응하지 않는 환자의 염증 증가를 나타낼 수 있습니다.10 그러나 염증 단백질 및 치료 반응을 조사하는 거의 모든 연구가 약리학적 치료 시험을 활용한다는 점은 주목할 만합니다. . 따라서 치료 중 적어도 일부 염증 변화는 항우울제로 인한 것 같습니다. 다양한 항우울제의 정확한 염증 효과는 아직 확립되지 않았지만 CRP 수준을 사용한 증거는 개인이 기준선 염증을 기반으로 한 특정 치료에 다르게 반응한다는 것을 시사합니다. Harley et al43,49,50은 심리 치료(인지 행동 또는 대인 관계)에 대한 나쁜 반응을 예측하는 높은 치료 전 CRP를 보고했습니다. 정신 요법), 그러나 nortriptyline 또는 fluoxetine에 대한 좋은 반응; Uher et al43은 nortriptyline에 대해 이 발견을 복제하고 escitalopram에 대한 반대 효과를 확인했습니다. 대조적으로, Chang et al51은 비반응자보다 플루옥세틴 ​​또는 벤라팍신에 대한 초기 반응자에서 더 높은 CRP를 발견했습니다. 또한, TRD 및 높은 CRP를 가진 환자는 TNF에 더 잘 반응했습니까? 길항제 인플릭시맙은 수치가 정상 범위인 사람들보다 높습니다.52

종합하면, 증거에 따르면 체질량 지수(BMI) 및 연령과 같은 요인을 제어할 때에도 우울증 환자의 약 55,56/1에서 염증 반응이 비정상적으로 나타납니다.1 그러나 염증 시스템은 매우 복잡하고, 이 시스템의 다양한 측면을 나타내는 수많은 바이오마커가 있습니다. 최근에 추가로 새로운 사이토카인과 케모카인이 우울증에 이상이 있다는 증거가 나타났습니다. 여기에는 대식세포 억제 단백질 7a, IL-12a, IL-70, IL-13p15, IL-57, IL-5,58, 에오탁신, 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 16,59 IL-17,60 IL-4,61 IL- 62 단핵구 화학유인물질 단백질-3 흉선 및 활성화 조절 케모카인,63 에오탁신-10,64, TNFb,65 인터페론 감마 유도 단백질 66 혈청 아밀로이드 A,1.67 가용성 세포내 접착 분자XNUMX 및 가용성 혈관 세포 접착 분자 XNUMX

우울증의 성장 인자 발견

비신경영양성 성장 인자(예: 혈관신생과 관련된 것)의 잠재적 중요성에 비추어, 성장 인자의 더 넓은 정의에서 신경성 바이오마커를 참조합니다.

뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)는 이들 중 가장 자주 연구됩니다. 여러 메타 분석은 항우울제 치료와 함께 증가하는 것으로 보이는 혈청 내 BDNF 단백질의 약화를 보여줍니다.68 이러한 분석 중 가장 최근의 분석에서는 이러한 BDNF 이상이 가장 심각한 우울증 환자에서 더 두드러지지만 항우울제는 임상적 관해가 없는 경우에도 이 단백질의 수준을 증가시킵니다.71 proBDNF는 성숙한 형태의 BDNF보다 덜 널리 연구되었지만, 둘은 기능적으로(티로신 수용체 키나제 B 수용체에 대한 효과 측면에서) 다른 것으로 보이며 최근에는 증거에 따르면 성숙한 BDNF는 우울증에서 감소할 수 있지만 proBDNF는 과잉 생산될 수 있습니다.70 말초적으로 평가된 신경 성장 인자는 또한 메타 분석에서 대조군보다 우울증에서 더 낮은 것으로 보고되었지만 항우울제 치료에 의해 변화되지 않을 수 있습니다. 우울증이 더 심한 환자에서 가장 약화됩니다.72 아교 세포에 대한 메타 분석에서도 유사한 결과가 보고되었습니다.계통 유래 신경영양 인자.73

혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 VEGF 계열의 다른 구성원(예: VEGF-C, VEGF-D)과 함께 혈관 신생 및 신경 발생을 촉진하는 역할을 하며 우울증에 대한 가능성이 있습니다.75 일치하지 않는 증거에도 불구하고 두 가지 메타 분석은 최근에 대조군과 비교하여 우울증 환자의 혈액에서 VEGF의 상승이 나타났습니다(16개 연구에서, P<0.001).76,77 그러나 TRD78에서 낮은 VEGF가 확인되었으며 더 높은 수준은 항우울제 치료에 대한 무반응을 예측했습니다.79 이해되지 않습니다. VEGF 단백질 수치가 상승하는 이유는 부분적으로 전염 활성 및/또는 뇌척수액에서 발현 감소를 유발하는 우울한 상태에서 혈액 뇌 장벽 투과성 증가에 기인할 수 있습니다.80 VEGF와 치료 반응 사이의 관계는 불분명합니다. ; 최근 연구에서는 항우울제 치료와 함께 감소했음에도 불구하고 혈청 VEGF 또는 BDNF와 반응 또는 우울증 중증도 사이에 관계가 없음을 발견했습니다.81 인슐린 유사 성장 인자-1은 우울증에서 증가할 수 있는 신경성 기능을 갖는 추가 인자이며, 이는 우울증의 불균형을 반영합니다. 신경영양 과정.82,83 기본 섬유아세포 성장 인자(또는 FGF-2)는 섬유아세포 성장 인자 계열의 구성원이며 대조군보다 우울한 그룹에서 더 높게 나타납니다.84 그러나 보고는 일관되지 않습니다. 한 사람은 이 단백질이 건강한 대조군보다 MDD에서 더 낮았지만 항우울제 치료와 함께 더 감소한다는 것을 발견했습니다.85

우울증에서 충분히 조사되지 않은 추가 성장 인자에는 VEGF와 시너지 효과로 작용하는 티로신 키나제 2 및 가용성 fms-유사 티로신 키나제-1(sVEGFR-1이라고도 함)이 포함되며, 티로신 키나제 수용체(BDNF에 결합함)는 약화될 수 있습니다. indepression.86 태반 성장 인자도 VEGF 계열의 일부이지만 우리가 아는 한 체계적으로 우울한 샘플에서 연구되지 않았습니다.

우울증의 대사 바이오마커 발견

대사 질환과 관련된 주요 바이오마커에는 렙틴, 아디포넥틴, 그렐린, 트리글리세리드, 고밀도 지단백(HDL), 포도당, 인슐린 및 알부민이 있습니다.87 이들 중 다수와 우울증 사이의 연관성이 검토되었습니다. 렙틴88과 그렐린89은 우울증에서 더 낮게 나타납니다. 말초의 대조군에 비해 항우울제 치료 또는 관해와 함께 증가할 수 있습니다. 인슐린 저항성은 비록 소량이지만 우울증에서 증가할 수 있습니다. HDL-콜레스테롤을 포함한 지질 프로필은 동반된 신체 질환이 없는 환자를 포함하여 많은 우울증 환자에서 변경된 것으로 보이지만, 이 관계는 복잡하고 추가 설명이 필요합니다.90 또한, 우울증의 고혈당91 및 저알부민혈증92이 리뷰에서 보고되었습니다.

정신 장애에 대한 강력한 생화학적 특징을 찾기 위해 소분자의 대사체학 패널을 사용하여 전반적인 대사 상태에 대한 조사가 더욱 빈번해지고 있습니다. 인공 지능 모델링을 사용한 최근 연구에서 증가된 포도당 지질 신호 전달을 나타내는 일련의 대사 산물은 MDD 진단을 매우 예측할 수 있었으며,94 이는 이전 연구를 뒷받침합니다.95

우울증에서의 신경전달물질 발견

우울증에서 모노아민에 주의를 기울인 결과 비교적 성공적인 치료가 이루어졌지만 항우울제의 모노아민 표적 선택성을 기반으로 치료를 최적화하기 위해 강력한 신경 전달 물질 마커가 확인되지 않았습니다. 최근 연구에서는 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A 수용체가 우울증의 진단과 예후 모두에 잠재적으로 중요하다고 지적하며, 새로운 유전 및 영상 기술이 개발될 때까지 기다려야 합니다.96 5-하이드록시트립타민을 표적으로 하는 새로운 잠재적 치료법이 있습니다. 예를 들어, 5-하이드록시트립토판의 서방성 투여를 사용합니다.97 도파민의 증가된 전달은 다른 신경 전달 물질과 상호 작용하여 의사 결정 및 동기 부여와 같은 인지 결과를 개선합니다.98 유사하게 신경 전달 물질인 글루타메이트, 노르아드레날린, 히스타민 및 세로토닌이 상호 작용하고 활성화 우울증 관련 스트레스 반응의 일부로; 이것은 '홍수'를 통해 5-하이드록시트립타민 생산을 감소시킬 수 있습니다. 최근 검토에서는 이 이론을 제시하고 TRD에서 다중 신경 전달 물질을 표적으로 하는 다중 모드 치료를 통해 이것이 역전될 수 있다고 제안합니다(5-HT 복원).99 흥미롭게도 세로토닌 증가가 항우울제 치료 효과와 항상 동시에 발생하는 것은 아닙니다.100 그럼에도 불구하고 , 노르아드레날린의 3-메톡시-4-히드록시페닐글리콜 또는 도파민의 호모바닐산과 같은 신경 전달 물질 대사 산물은 항우울제 치료로 우울증 감소와 함께 증가하는 것으로 종종 발견되었습니다. SSRI 처리.101,102

우울증의 신경내분비 소견

코티솔은 우울증에서 연구된 가장 일반적인 HPA 축 바이오마커입니다. 수많은 리뷰가 HPA 활동에 대한 다양한 평가에 초점을 맞췄습니다. 전반적으로, 이는 우울증이 고코르티솔혈증과 관련되어 있으며 코르티솔 각성 반응이 종종 약화된다는 것을 시사합니다.104,105 이는 최근 모발에서 측정된 만성 코르티솔 수치에 대한 검토에 의해 뒷받침되며, 이는 우울증에서는 코르티솔 과잉 활동이 있지만 다른 질병에서는 저활동성이라는 가설을 뒷받침합니다. 더욱이, 특히 코르티솔 수치가 높으면 심리적106 및 항우울제107 치료에 대한 반응이 좋지 않을 것으로 예측할 수 있습니다. 역사적으로, 전향적 치료 반응의 가장 유망한 신경내분비 표지자는 덱사메타손 억제 검사였으며, 여기서 덱사메타손 투여 후 코티솔 비억제가 후속 관해의 더 낮은 가능성과 관련되어 있습니다. 그러나 이 현상은 임상 적용을 위해 충분히 강력한 것으로 간주되지 않았습니다. 관련 마커 코르티코트로핀 방출 호르몬 및 부신피질 자극 호르몬 뿐만 아니라 바소프레신은 일관되지 않게 우울증에서 과잉 생산되는 것으로 밝혀지고 데히드로에피안드로스테론이 약화되는 것으로 밝혀졌습니다. 코티솔과 디하이드로에피안드로스테론의 비율은 TRD에서 상대적으로 안정적인 마커로 상승하여 관해 후에도 지속됩니다.108 신경내분비 호르몬 기능 장애는 오랫동안 우울증과 관련되어 왔으며 갑상선 기능 저하증도 우울한 기분의 원인 역할을 할 수 있습니다.109 또한, 갑상선 반응은 우울증에 대한 성공적인 치료로 정상화됩니다.110

위의 내용 내에서 시냅스 가소성에 관여하고 항우울제에 의해 변형되는 글리코겐 합성 효소 키나제-3, 미토겐 활성화 단백질 키나제 및 고리형 아데노신 3α,5β-일인산과 같은 시스템 전반의 신호 전달 경로를 고려하는 것도 중요합니다.112 추가로 생물학적 시스템에 걸쳐 있는 잠재적인 바이오마커 후보는 특히 신경영상 또는 유전학을 사용하여 측정됩니다. 우울 집단과 비우울 집단 사이에 강력하고 의미 있는 게놈 차이가 없기 때문에 폴리유전자 점수113 또는 텔로미어 길이114와 같은 새로운 유전적 접근이 더 유용할 수 있습니다. 인기를 얻고 있는 추가 바이오마커는 일주기 주기 또는 다양한 출처를 활용하는 시간생물학적 바이오마커를 검사하고 있습니다. Actigraphy는 가속도계를 통해 수면과 기상 활동 및 휴식에 대한 객관적인 평가를 제공할 수 있으며, Actigraphy 장치는 빛 노출과 같은 추가 요소를 점점 더 측정할 수 있습니다. 이것은 일반적으로 사용되는 환자의 주관적인 보고보다 탐지에 더 유용할 수 있으며 치료 반응의 새로운 예측자를 제공할 수 있습니다.115 어떤 바이오마커가 번역 사용에 가장 유망한지에 대한 질문은 어려운 문제이며 아래에서 확장됩니다.

현재의 도전 과제

검토된 이러한 XNUMX가지 신경생물학적 시스템 각각에 대한 증거는 유사한 서술을 따릅니다. 즉, 우울증과 어떤 면에서 관련된 많은 바이오마커가 존재한다는 것입니다. 이러한 마커는 종종 복잡하고 모델링하기 어려운 방식으로 상호 연관됩니다. 증거가 일치하지 않으며 일부는 다른 요인의 부수 현상이고 일부는 환자의 하위 집합에서만 중요할 수 있습니다. 바이오마커는 다양한 경로를 통해 유용할 가능성이 높습니다(예: 치료에 대한 후속 반응을 예측하는 경로, 특정 치료법이 더 효과적일 가능성이 있는 경로 또는 임상 개선에 관계없이 중재로 변경되는 경로). 정신과 인구에서 생물학적 평가의 일관성과 임상적 적용 가능성을 최대화하려면 새로운 방법이 필요합니다.

바이오마커 가변성

시간과 상황에 따른 바이오마커의 변화는 다른 유형(유전체학)보다 일부 유형(예: 단백질체학)에 더 관련됩니다. 많은 사람들을 위한 표준화된 규범이 존재하지 않거나 널리 받아들여지지 않았습니다. 실제로, 표지자에 대한 환경 요인의 영향은 유전적 구성과 모두 설명할 수 없는 사람들 간의 기타 생리학적 차이에 따라 자주 달라집니다. 이것은 바이오마커 활성의 평가 및 생물학적 이상 식별을 해석하기 어렵게 만듭니다. 잠재적인 바이오마커의 수로 인해 많은 것이 광범위하게 또는 다른 관련 마커와 함께 완전한 패널에서 측정되지 않았습니다.

정동 장애가 있는 환자의 생물학적 시스템 전반에 걸쳐 단백질 수준을 변경하는 많은 요인이 보고되었습니다. 보관 기간 및 조건(일부 화합물의 분해를 유발할 수 있음)과 같은 연구 관련 요인과 함께 여기에는 측정 시간, 민족성, 운동,119 식단(예: 미생물군집 활동, 특히 대부분의 혈액 바이오마커 연구에서 금식 샘플이 필요하지 않음),120 흡연 및 약물 사용,121 건강 요인(예: 동반이환 염증, 심혈관 또는 기타 신체 질환). 예를 들어, 비우울 그룹과 비교하여 우울하지만 그렇지 않은 건강한 개인에서 염증 증가가 관찰되지만, 면역 관련 질환을 동반한 우울증 개인은 우울증이나 질병이 없는 사람들보다 사이토카인 수치가 훨씬 더 높은 경우가 많습니다.122 바이오마커, 우울증 및 치료 반응 사이의 관계에서 가능한 관련성은 아래에 요약되어 있습니다.

스트레스. 내분비 반응과 면역 반응은 모두 스트레스(생리적 또는 심리적)에 대한 반응에서 잘 알려진 역할을 하며 생물학적 표본 수집 시 일시적인 스트레스는 현재에 의해 강조될 수 있는 개인 간의 이 요인의 가변성에도 불구하고 연구 연구에서 거의 측정되지 않습니다. 우울 증상. 급성 및 만성 심리적 스트레스 요인은 모두 면역 문제로 작용하여 장단기적으로 염증 반응을 강조합니다.123,124 이 발견은 초기 스트레스 경험으로 확장되며, 이는 다음과 같이 경험하는 스트레스와 무관한 성인 염증 상승과 관련이 있습니다. 성인.125,126 어린 시절의 외상 경험 동안 염증의 증가는 현재 우울증을 앓고 있는 어린이에게서만 보고되었습니다.127 반대로, 우울증과 어린 시절 외상의 병력이 있는 사람들은 우울증과 스트레스에 대한 코티솔 반응이 둔할 수 있습니다. 초기 생활 외상은 없습니다.128 스트레스로 인한 HPA 축 변경은 인지 기능129 뿐만 아니라 우울증 아형 또는 HPA 관련 유전자의 변이와도 상호 연관되어 나타납니다.130 스트레스는 또한 신경 발생131 및 기타 신경에 장단기 손상 영향을 미칩니다. 메커니즘.132 아동기 외상이 우울증 성인의 생물학적 지표에 어떻게 영향을 미치는지는 정확히 불분명합니다. s, 그러나 초기 생활 스트레스는 심리적 및/또는 생물학적으로 증폭되는 성인기의 지속적인 스트레스 반응에 일부 개인의 소인이 될 수 있습니다.

인지 기능. 신경 인지 기능 장애는 약을 복용하지 않은 MDD에서도 정동 장애가 있는 사람들에게서 자주 발생합니다.133 인지 결손은 치료 저항과 함께 누적되어 나타납니다.134 신경생물학적으로 HPA 축129 및 신경영양 시스템135이 이 관계에서 핵심적인 역할을 할 가능성이 높습니다. 신경 전달 물질인 노르아드레날린과 도파민은 학습 및 기억과 같은 인지 과정에 중요할 가능성이 높습니다.136 상승된 염증 반응은 인지 저하와 관련이 있으며, 다양한 기전을 통해 우울 에피소드137 및 완화 시 인지 기능에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.138 실제로, Krogh et al139은 CRP가 우울증의 핵심 증상보다 인지 수행과 더 밀접한 관련이 있다고 제안했습니다.

나이, 성별 및 BMI. 남성과 여성 사이의 생물학적 차이의 부재 또는 존재, 방향은 현재까지의 증거에서 특히 다양했습니다. 남성과 여성 사이의 신경내분비 호르몬 변이는 우울증 감수성과 상호작용합니다.140 염증 연구에 대한 검토에 따르면 연령과 성별을 조절하는 것은 염증성 사이토카인의 환자-대조군 차이에 영향을 미치지 않는다고 보고했습니다(나이가 증가함에 따라 IL-6과 우울증 사이의 연관성은 감소했지만, 이는 염증이 일반적으로 나이가 들수록 높아진다는 이론과 일치합니다.41,141 환자와 대조군 간의 VEGF 차이는 더 어린 샘플을 평가하는 연구에서 더 큰 반면, 성별, BMI 및 임상 요인은 메타 분석 수준에서 이러한 비교에 영향을 미치지 않았습니다.77 그러나, 염증과 우울증에 대한 이전 검사에서 BMI에 대한 조정 부족은 이러한 그룹 간에 보고된 매우 중요한 차이를 혼란스럽게 하는 것으로 보입니다.41 확대된 지방 조직은 사이토카인 생성을 자극할 뿐만 아니라 대사 마커와 밀접하게 연결되어 있는 것으로 확실히 입증되었습니다.142 향정신성 약물 때문입니다. wei와 관련이 있을 수 있습니다. ght gain 및 더 높은 BMI, 그리고 이것들은 우울증의 치료 저항성과 연관되어 왔으며, 이것은 조사해야 할 중요한 영역입니다.

약물. 우울증에 대한 많은 바이오마커 연구(단면 및 종단면 모두)는 이질성을 줄이기 위해 약을 복용하지 않은 참가자의 기준 표본을 수집했습니다. 그러나 이러한 평가 중 많은 부분은 약물 치료를 중단한 후에 이루어지며, 이는 생리학의 잔류 변화에 잠재적으로 중요한 교란 요인을 남기고 염증에 다양한 영향을 미칠 수 있는 광범위한 치료법으로 인해 악화됩니다. 일부 연구에서는 향정신성 약물 사용을 제외했지만 다른 약물 사용은 제외했습니다. 특히 경구 피임약은 연구 참가자에게 자주 허용되고 분석에서 통제되지 않습니다. 이는 최근 호르몬 및 사이토카인 수치를 증가시키는 것으로 나타났습니다.143,144 여러 연구에서 항우울제를 나타냅니다. 약물은 염증 반응,34,43,49,145-147 HPA-축,108 신경전달물질,148 및 신경영양149 활성에 영향을 미칩니다. 그러나 우울증에 대한 수많은 잠재적 치료법은 독특하고 복잡한 약리학적 특성을 가지고 있으며, 이는 현재 데이터에 의해 뒷받침되는 다양한 치료 옵션의 별개의 생물학적 효과가 있을 수 있음을 시사합니다. 모노아민 효과 외에도 특정 세로토닌 표적 약물(즉, SSRI)은 염증의 Th2 이동을 목표로 하고 노르아드레날린성 항우울제(예: SNRI)는 Th1 이동에 영향을 미칠 가능성이 있다는 이론이 있습니다.150 아직까지는 불가능합니다. 바이오마커에 대한 개별 또는 복합 약물의 효과를 결정합니다. 이는 치료 기간(장기 약물 사용을 평가하는 시험은 거의 없음), 샘플 이질성 및 치료에 대한 반응으로 참가자를 계층화하지 않는 등의 다른 요인에 의해 매개될 가능성이 있습니다.

이질

방법론적. 위에서 언급한 바와 같이 참가자가 이전에 취하고 있는 치료(및 조합) 측면에서 (연구 간 및 연구 내) 차이는 특히 바이오마커 연구에서 연구 결과에 이질성을 도입할 수밖에 없습니다. 이 외에도 많은 다른 디자인 및 샘플 특성이 연구마다 다르므로 결과를 해석하고 귀속시키는 데 어려움이 있습니다. 여기에는 바이오마커 측정 매개변수(예: 분석 키트) 및 우울증의 마커를 수집, 저장, 처리 및 분석하는 방법이 포함됩니다. Hiles et al141은 염증에 관한 문헌에서 불일치의 일부 원인을 조사하고 우울증 진단의 정확성, BMI 및 동반 질환이 우울군과 비우울군 사이의 말초 염증을 평가하는 데 가장 중요하다는 것을 발견했습니다.

객관적인. 우울증 인구의 광범위한 이질성은 잘 문서화되어 있으며151 연구 문헌 내에서 대조되는 결과에 중요한 기여자입니다. 진단 내에서도 비정상적인 생물학적 프로필은 시간이 지남에 따라 안정적이지 않을 수 있는 개인의 하위 집합에 국한될 가능성이 있습니다. 우울증을 앓고 있는 사람들의 응집력 있는 하위 그룹은 심리적 요인과 생물학적 요인의 조합을 통해 식별할 수 있습니다. 아래에서 우리는 바이오마커 변동성과 이질성이 제기하는 문제를 해결하기 위해 하위 그룹을 탐색할 수 있는 가능성에 대해 설명합니다.

우울증의 하위 유형

지금까지 우울증 에피소드 또는 장애 내의 동질적인 하위 그룹은 증상 표현이나 치료 반응성에 따라 환자를 확실하게 구별할 수 없었습니다.152 생물학적 이상이 더 두드러진 하위 그룹의 존재는 이전 연구와 장애 간의 이질성을 설명하는 데 도움이 될 것입니다. 계층화 된 치료로 향하는 경로를 촉매할 수 있습니다. Kunugi et al153은 우울증에서 임상적으로 관련된 하위 유형을 나타내는 다양한 신경생물학적 시스템의 역할에 기반하여 55,56,154,155가지 잠재적 하위 유형 세트를 제안했습니다. 무쾌감증(예: 아리피프라졸에 잘 반응할 수 있음) 및 상승된 염증을 특징으로 하는 염증성 아형과 함께 두드러지게 나타납니다. 염증에 초점을 맞춘 많은 기사에서 우울증 내 '염증성 아형'의 존재에 대한 사례를 명시했습니다.156 염증 상승의 임상적 상관관계는 아직 결정되지 않았으며 어떤 참가자가 이 코호트를 구성할 수 있는지 발견하기 위한 직접적인 시도는 거의 없었습니다. 비정형 우울증이 있는 사람들은 멜랑콜성 아형보다 염증 수준이 더 높을 수 있다고 제안되었는데,37 이는 우울증의 멜랑콜성 및 비정형 하위 유형에서 HPA 축에 관한 결과와 일치하지 않을 수 있습니다. TRD157 또는 두드러진 신체 증상158이 있는 우울증159,160도 잠재적인 염증성 아형으로 상정되었지만 신경 식물(수면, 식욕, 성욕 상실), 기분(낮은 기분, 자살 충동 및 과민성 포함) 및 인지 증상(정서적 편견 및 죄책감 포함)158 모두 생물학적 프로필과 관련하여 나타납니다. 염증성 아형에 대한 추가 잠재적 후보는 질병 행동 유사 증상XNUMX 또는 대사 증후군의 경험을 포함합니다.XNUMX

(저)조증에 대한 성향은 우울증을 앓고 있는 환자를 생물학적으로 구별할 수 있습니다. 이제 증거에 따르면 양극성 질환은 이전에 인식된 것보다 더 널리 발견되는 양극성 증후군이 있는 기분 장애의 다면적 그룹입니다.161 양극성 장애의 부정확하거나 지연된 감지는 최근 임상 정신의학에서 주요 문제로 강조되었습니다. 진단을 수정하는 평균 시간은 종종 162년을 초과하며 이러한 지연은 더 큰 심각성과 전반적인 질병의 비용을 초래합니다.163 양극성 장애 환자의 대다수는 초기에 하나 이상의 우울 삽화를 나타내고 단극성 우울증이 가장 빈번한 오진이므로 다음을 식별합니다. 단극성 우울증과 양극성 우울증을 구별할 수 있는 요인은 상당한 의미가 있습니다.164 양극성 스펙트럼 장애는 이전의 일부 MDD 바이오마커 조사에서 발견되지 않았을 가능성이 있으며, 증거가 산더미처럼 HPA 축 활성109 또는 염증165,166이 양극성 및 단극성 우울증 사이의 분화를 나타냅니다. 에션. 그러나 이러한 비교는 드물고, 표본 크기가 작거나, 유의하지 않은 추세 효과를 식별하거나, 진단으로 잘 특성화되지 않은 모집단을 모집합니다. 이러한 조사는 또한 이러한 관계에서 치료 반응성의 역할을 조사하지 않습니다.

양극성 장애167와 치료 저항성168은 모두 이분법적 구성이 아니며 연속체에 놓여 있어 하위 유형 식별의 어려움을 증가시킵니다. 하위 유형 지정 외에도 우울증에서 관찰되는 많은 생물학적 이상이 다른 진단을 받은 환자에서도 유사하게 발견된다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 따라서 트랜스 진단 검사도 잠재적으로 중요합니다.

바이오마커 측정 과제

바이오마커 선택. 잠재적으로 유용한 많은 바이오마커는 어떤 마커가 어떤 방식으로 누구를 위해 관련되어 있는지를 결정하는 데 있어 정신생물학에 도전을 제시합니다. 문제를 증가시키기 위해 상대적으로 적은 수의 이러한 바이오마커가 우울증에 대한 충분한 조사를 받았으며 대부분의 경우 건강한 임상 인구에서 정확한 역할이 잘 이해되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 유망한 바이오마커 패널을 제안하기 위한 많은 시도가 있어왔다. Brand et al의 강력한 잠재력을 지닌 16개의 마커 세트 외에도27 Lopresti et al은 치료 반응을 개선할 가능성이 있는 추가의 광범위한 산화 스트레스 마커 세트의 개요를 설명합니다.28 Papakostas et al은 1개의 혈청 마커 세트를 선험적으로 정의했습니다. 생물학적 시스템(BDNF, 코티솔, 가용성 TNFα 수용체 유형 II, 알파80 항트립신, 아포지단백 CIII, 표피 성장 인자, 골수페록시다제, 프로락틴 및 레지스틴) 및 MDD를 사용한 복제 샘플. 일단 결합되면, 이러한 수준의 복합 측정은 90%~169%의 정확도로 MDD와 대조군을 구별할 수 있었습니다.2 우리는 이들조차도 이 분야의 모든 잠재적 후보를 다루지는 않을 것을 제안합니다. 증거 기반과 유망한 신규 마커를 모두 포함하는 우울증 가능성이 있는 바이오마커에 대한 포괄적인 설명은 표 XNUMX를 참조하십시오.

과학 기술. 기술 발전으로 인해 이제 이전보다 더 낮은 비용과 더 높은 감도로 많은 바이오마커를 동시에 측정하는 것이 가능합니다(실제로 편리합니다). 현재, 수많은 화합물을 측정할 수 있는 이러한 능력은 데이터를 효과적으로 분석하고 해석하는 우리의 능력보다 앞서 있으며,170 이는 대사체학과 같은 바이오마커 어레이 및 새로운 마커의 증가와 함께 계속될 것입니다. 이는 주로 마커의 정확한 역할 및 상호 관계에 대한 이해 부족과 개인 내 및 개인 간의 다양한 생물학적 수준(예: 유전, 전사, 단백질)에 걸쳐 관련된 마커가 어떻게 연관되는지에 대한 이해 부족으로 인한 것입니다. 새로운 분석 접근 방식과 표준을 사용하는 빅 데이터는 이 문제를 해결하는 데 도움이 될 것이며 새로운 방법론이 제안되고 있습니다. 한 가지 예는 네트워크 간의 반응을 기반으로 새로운 잠재적인 대사 마커를 발견하고 대사 산물 데이터와 유전자 발현을 통합하기 위해 플럭스 기반 분석에 기반한 통계적 접근 방식의 개발입니다.171 기계 학습 기술은 이미 적용되고 있으며 바이오마커를 사용하는 모델을 지원할 것입니다. 빅 데이터를 사용한 연구에서 치료 결과를 예측하는 데이터.172

바이오마커를 집계합니다. 일련의 바이오마커를 동시에 검사하는 것은 생물학적 시스템 또는 네트워크의 복잡한 그물망에 대한 보다 정확한 관점을 제공할 수 있는 분리된 마커를 검사하는 것의 대안입니다. 상호작용이 잘 이해된 경우), 바이오마커 데이터를 집계하거나 색인화할 수 있습니다. 한 가지 문제는 이를 수행하는 최적의 방법을 식별하는 것이며, 이를 위해서는 기술 및/또는 새로운 분석 기술의 향상이 필요할 수 있습니다('빅 데이터' 섹션 참조). 역사적으로 두 가지 별개의 바이오마커 사이의 비율은 흥미로운 결과를 낳았습니다.26 전염증성 사이토카인 네트워크의 주성분 분석을 사용하는 것과 같이 더 큰 규모로 바이오마커 데이터를 집계하려는 시도는 거의 없었습니다.109,173 메타 분석에서 전염증성 사이토카인은 각 연구에 대해 단일 효과 크기 점수로 변환되었으며, 전반적으로 항우울제 치료 전에 상당히 높은 염증을 보여 외래 환자 연구에서 후속 무반응을 예측했습니다. 복합 바이오마커 패널은 치료 결과를 개선하기 위해 적용할 수 있는 의미 있고 신뢰할 수 있는 결과를 식별하기 위한 미래 연구에 대한 도전이자 기회입니다.174 Papakostas et al의 연구는 이질적인 혈청 바이오마커 패널을 선택하는 대안적인 접근 방식을 취했습니다(염증성, HPA 축 및 대사 시스템)은 이전 연구에서 우울한 사람과 대조군 사이에 차이가 나는 것으로 나타났으며, 이를 두 개의 독립적인 샘플과 43% 이상의 민감도와 특이성을 가진 대조군에서 다른 위험 점수로 합성했습니다.80

빅 데이터. 빅 데이터의 사용은 아마도 이질성, 바이오마커 가변성을 둘러싼 현재 문제를 해결하고 최적의 마커를 식별하고 이 분야를 우울증에 대한 번역, 응용 연구로 가져오는 데 필요할 것입니다. 그러나 위에서 설명한 바와 같이 이는 기술 및 과학적 도전을 불러옵니다.175 건강 과학은 비즈니스 부문보다 152년 정도 늦게 빅 데이터 분석을 사용하기 시작했습니다. 그러나 iSPOT-D176와 같은 연구와 Psychiatric Genetics Consortium5,000과 같은 컨소시엄은 정신 의학의 생물학적 메커니즘에 대한 이해와 함께 진행되고 있습니다. 기계 학습 알고리즘은 매우 소수의 연구에서 우울증에 대한 바이오마커에 적용되기 시작했습니다. 데이터를 여러 번 대체한 후 기계 학습 부스트 회귀가 수행되어 250개의 잠재적 바이오마커를 나타냅니다. 추가 회귀 분석 후 우울증 증상(매우 다양한 적혈구 크기, 혈청 포도당 및 빌리루빈 수치)과 가장 강하게 연관되는 것으로 21가지 바이오마커가 선택되었습니다. 저자들은 빅데이터가 가설을 생성하는 데 효과적으로 사용될 수 있다고 결론지었습니다.177 더 큰 바이오마커 표현형 프로젝트가 현재 진행 중이며 우울증의 신경생물학의 미래로 나아가는 데 도움이 될 것입니다.

미래 전망

바이오마커 패널 식별

현재까지 문헌의 발견은 대규모 연구에서 복제가 필요합니다. 이것은 케모카인 흉선 및 활성화 조절 케모카인 및 성장 인자 티로신 키나제 2와 같은 새로운 바이오마커에 대해 특히 사실이며, 이는 우리가 아는 한 임상적으로 우울하고 건강한 대조군 샘플에서 조사되지 않았습니다. 빅 데이터 연구는 포괄적인 바이오마커 패널을 분석하고 정교한 분석 기술을 사용하여 임상 및 비임상 모집단에서 마커와 이를 수정하는 요인 간의 관계를 완전히 확인해야 합니다. 추가로, 주요 성분 분석의 대규모 복제는 고도로 상관된 바이오마커 그룹을 확립할 수 있고 또한 생물학적 정신의학에서 '복합체'의 사용을 알릴 수 있으며, 이는 미래 발견의 균질성을 향상시킬 수 있습니다.

균질한 아형의 발견

바이오마커 선택과 관련하여 연구와 관련될 수 있는 다양한 잠재적 경로에 대해 여러 패널이 필요할 수 있습니다. 종합하면, 현재의 증거는 바이오마커 프로파일이 확실하지만 현재 우울증을 앓고 있는 개인의 하위 집단에서 난해하게 변경되었음을 나타냅니다. 이것은 진단 범주 내 또는 전체에 걸쳐 확립될 수 있으며, 이는 이 문헌에서 관찰될 수 있는 결과의 일부 불일치를 설명합니다. 생물학적 하위 그룹(또는 하위 그룹)을 정량화하는 것은 우울증에서 바이오마커 네트워크 패널의 대규모 클러스터 분석에 의해 가장 효과적으로 촉진될 수 있습니다. 이것은 인구 내 변동성을 설명합니다. 잠재 클래스 분석은 예를 들어 염증을 기반으로 하는 뚜렷한 임상 특성을 나타낼 수 있습니다.

염증 및 반응에 대한 특정 치료 효과

우울증에 대해 일반적으로 처방되는 모든 치료법은 특정 생물학적 효과에 대해 종합적으로 평가해야 하며 치료 시험의 효과도 고려해야 합니다. 이를 통해 바이오마커 및 증상 제시와 관련된 구성이 보다 개인화된 방식으로 다양한 항우울제 치료의 결과를 예측할 수 있으며 단극 및 양극 우울증의 맥락에서 가능할 수 있습니다. 이것은 현재 표시된 치료법뿐만 아니라 새로운 잠재적 치료법에 유용할 것 같습니다.

치료 반응의 예상 결정

위의 기술을 사용하면 치료 내성을 전향적으로 예측하는 능력이 향상될 수 있습니다. 보다 확실하고 지속적인(예: 장기) 치료 반응 측정이 이에 기여할 수 있습니다. 환자 웰빙의 다른 유효한 측정(예: 삶의 질 및 일상 기능)에 대한 평가는 바이오마커와 보다 밀접하게 연관될 수 있는 치료 결과에 대한 보다 전체적인 평가를 제공할 수 있습니다. 생물학적 활성만으로는 치료 반응자와 비반응자를 구별할 수 없지만 심리사회적 또는 인구통계학적 변수가 있는 바이오마커의 동시 측정은 불충분한 치료 반응의 예측 모델을 개발할 때 바이오마커 정보와 통합될 수 있습니다. 반응을 예측하기 위해 신뢰할 수 있는 모델이 개발되고(우울한 모집단 또는 하위 모집단에 대해) 소급적으로 검증된다면, 번역 설계는 대규모 통제 시험에서 적용 가능성을 확립할 수 있습니다.

계층화된 치료를 향하여

현재 우울증 환자는 최적화된 중재 프로그램을 받도록 체계적으로 지시되지 않습니다. 검증된 경우 계층화된 시험 설계를 사용하여 무반응을 예측하고 단계적 치료 모델에서 환자를 분류해야 하는 위치를 결정하는 모델을 테스트할 수 있습니다. 이것은 다양한 유형의 개입에 걸쳐 표준화된 치료 환경과 자연주의적 치료 환경 모두에서 유용할 수 있습니다. 궁극적으로 임상적으로 실행 가능한 모델을 개발하여 개인에게 가장 적절한 치료를 제공하고, 불응성 우울증이 발병할 가능성이 있는 사람들을 인식하고, 이러한 환자들에게 향상된 치료 및 모니터링을 제공할 수 있습니다. 치료 저항성의 위험이 있는 것으로 확인된 환자는 심리 및 약물 요법의 병용 또는 병용 약물 요법을 처방받을 수 있습니다. 추측의 예로서, 전염증성 사이토카인 상승이 없는 참가자는 약리학적 치료보다 심리적 치료를 받는 것으로 표시될 수 있는 반면, 특히 높은 염증을 가진 환자의 하위 집합은 표준 치료에 대한 증강으로 항염증제를 받을 수 있습니다. 계층화와 유사하게 개인화된 치료 선택 전략이 미래에 가능할 수 있습니다. 예를 들어, 특정 우울한 개인은 현저하게 높은 TNF를 가질 수 있습니까? 수준이지만 다른 생물학적 이상은 없으며 TNF를 사용한 단기 치료가 도움이 될 수 있습니까? 길항제.54 맞춤형 치료에는 가능한 중재 변경, 필요한 지속 치료 기간을 알리거나 재발의 조기 마커를 감지하기 위해 치료 중 바이오마커 발현을 모니터링해야 할 수도 있습니다.

신규 치료 대상

우울증에 효과적일 수 있는 수많은 잠재적 치료법이 있으며, 여기에는 다른 의학 분야의 신규 또는 용도 변경 개입을 포함하여 적절하게 조사되지 않았습니다. 가장 인기 있는 표적 중 일부는 celecoxib(및 기타 cyclooxygenase-2 억제제)와 같은 항염증제, TNF? 길항제 etanercept 및 infliximab, 미노사이클린 또는 아스피린. 이는 유망한 것으로 보입니다.178 케토코나졸179 및 메티라폰180을 포함한 항글루코코르티코이드 화합물181이 우울증에 대해 조사되었지만 둘 다 부작용 프로파일에 대한 결점이 있고 메티라폰의 임상적 잠재력이 불확실합니다. Mifepristone182과 코르티코스테로이드인 fludrocortisone과 spironolactone,183, dexamethasone과 hydrocortisone184도 단기적으로 우울증 치료에 효과적일 수 있습니다. 케타민을 포함한 글루타메이트 N-메틸-d-아스파테이트 수용체 길항제를 표적으로 삼는 것은 우울증에 효과적인 치료를 나타낼 수 있습니다.3 오메가-185 다중불포화 지방산은 염증 및 대사 활동에 영향을 미치며 우울증에 어느 정도 효과가 있는 것으로 보입니다.186 스타틴이 관련 신경생물학적 경로를 통해 항우울제 효과187가 있습니다.XNUMX

이러한 방식으로 항우울제의 생화학적 효과('약물' 섹션 참조)는 특히 위장병, 신경 및 비특이적 증상 질환과 같은 다른 분야의 임상적 이점을 위해 활용되었습니다.188 항우울제의 항염증 효과는 기전의 일부를 나타낼 수 있습니다. 이러한 혜택. 리튬은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3 경로를 통해 결정적으로 염증을 감소시키는 것으로 제안되었습니다.189 이러한 효과에 초점을 맞추면 우울증 바이오마커 신호에 대한 정보를 제공할 수 있으며, 결과적으로 바이오마커는 새로운 약물 개발을 위한 대리 마커를 나타낼 수 있습니다.

Alex Jimenez 박사의 통찰

우울증은 활동에 대한 관심 상실을 포함하여 기분에 영향을 미치는 심각한 증상을 특징으로 하는 정신 건강 장애입니다. 그러나 최근 연구에서는 환자의 행동 증상 이상을 사용하여 우울증을 진단하는 것이 가능할 수 있음을 발견했습니다. 연구원들에 따르면, 우울증을 보다 정확하게 진단할 수 있는 쉽게 얻을 수 있는 바이오마커를 식별하는 것은 환자의 전반적인 건강과 웰빙을 개선하기 위한 기본입니다. 예를 들어, 임상 결과에 따르면 주요 우울 장애(MDD)가 있는 개인은 건강한 대조군보다 혈액 내 아세틸-L-카르니틴(LAC) 분자 수준이 더 낮습니다. 궁극적으로, 우울증에 대한 바이오마커를 설정하는 것은 잠재적으로 누가 장애가 발병할 위험이 있는지 더 잘 결정하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 의료 전문가가 우울증 환자를 위한 최상의 치료 옵션을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

결론

문헌에 따르면 우울증 환자의 약 6분의 XNUMX가 초기 치료로 관해에 도달하지 못하며 무반응 가능성은 시도된 치료의 수에 따라 증가합니다. 비효과적인 치료법을 제공하는 것은 지속적인 고통과 열악한 웰빙, 자살 위험, 생산성 손실 및 의료 자원 낭비를 포함하여 개인 및 사회적 비용에 상당한 영향을 미칩니다. 우울증에 대한 방대한 문헌은 우울증 환자의 치료를 개선할 수 있는 잠재력이 있는 수많은 바이오마커를 나타냅니다. 수십 년 동안 광범위한 연구 대상이었던 신경전달물질 및 신경내분비 표지자 외에도 최근의 통찰력은 염증 반응(및 보다 일반적으로 면역계), 대사 및 성장 인자가 우울증에 중요하게 관련되어 있음을 강조합니다. 그러나 과도한 대조 증거는 우울증 환자의 관리 및 보살핌을 개선하기 위해 바이오마커 연구를 적용할 수 있기 전에 해결해야 할 많은 문제가 있음을 보여줍니다. 생물학적 시스템의 완전한 복잡성으로 인해 대규모 샘플에서 포괄적인 범위의 마커를 동시에 검사하는 것은 개인의 생물학적 상태와 심리적 상태 사이의 상호 작용을 발견하는 데 상당한 이점이 있습니다. 신경생물학적 매개변수와 우울증의 임상적 측정 모두의 측정을 최적화하면 더 큰 이해를 촉진할 수 있습니다. 이 검토는 또한 우울증의 생물학 및 치료 저항 메커니즘에 대한 일관된 이해를 얻기 위해 잠재적으로 수정 가능한 요인(예: 질병, 연령, 인지 및 약물)을 조사하는 것의 중요성을 강조합니다. 일부 마커는 환자의 하위 그룹에서 특정 치료에 대한 치료 반응 또는 내성을 예측하는 데 가장 가능성이 있으며 생물학적 및 심리학적 데이터의 동시 측정은 치료 결과가 좋지 않을 위험이 있는 사람들을 전향적으로 식별하는 능력을 향상시킬 수 있습니다. 바이오마커 패널을 확립하는 것은 진단 정확도와 예후를 높이는 것은 물론, 우울증의 가장 초기의 실행 가능한 단계에서 치료를 개별화하고 효과적인 새로운 치료 목표를 개발하는 데 의미가 있습니다. 이러한 의미는 우울증 환자의 하위 그룹에 국한될 수 있습니다. 이러한 가능성을 향한 경로는 임상 증후군을 근본적인 신경생물학적 기질에 더 밀접하게 연결하기 위한 최근 연구 전략을 보완합니다.XNUMX 이질성을 줄이는 것 외에도, 이것은 신체적 건강과 정신적 건강 사이의 동등성을 존중하는 방향으로의 전환을 촉진할 수 있습니다. 많은 연구가 필요하지만 관련 바이오마커와 우울 장애 사이의 관계를 확립하는 것은 개인 및 사회적 수준에서 우울증의 부담을 줄이는 데 상당한 의미가 있음이 분명합니다.

감사의

이 보고서는 사우스런던의 국립보건연구소(NIHR) 생물의학 연구 센터와 Maudsley NHS Foundation Trust 및 King’s College London의 자금 지원을 받은 독립적인 연구를 나타냅니다. 표현된 견해는 저자의 견해이며 반드시 NHS, NIHR 또는 보건부의 견해일 필요는 없습니다.

각주

폭로. AHY는 지난 3년 동안 Astra Zeneca(AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion의 연설로 명예를 받았습니다. Allergan, Livanova 및 Lundbeck, Sunovion, Janssen의 컨설팅에 대한 명예; Janssen 및 영국 자금 지원 기관(NIHR, MRC, Wellcome Trust)의 연구 보조금 지원. AJC는 지난 3년 동안 Astra Zeneca(AZ)의 연설에 대한 명예, Allergan, Livanova 및 Lundbeck의 컨설팅에 대한 명예, Lundbeck 및 영국 자금 지원 기관(NIHR, MRC, Wellcome Trust)의 연구 보조금 지원을 받았습니다.

저자는 이 작업에서 다른 이해 상충을 보고하지 않습니다.

결론적으로,수많은 연구 연구에서 우울증에 대한 수백 가지의 바이오마커를 발견했지만, 우울증에서 이들의 역할이나 생물학적 정보가 진단, 치료 및 예후를 향상시키기 위해 정확히 어떻게 활용될 수 있는지를 확립한 것은 많지 않습니다. 그러나 위의 기사는 다른 과정에서 관련된 바이오마커에 대한 가용 문헌을 검토하고 임상 결과를 우울증과 비교합니다. 더욱이, 우울증에 대한 바이오마커에 대한 새로운 발견은 더 나은 치료를 추적하기 위해 우울증을 더 잘 진단하는 데 도움이 될 수 있습니다. NCBI(National Center for Biotechnology Information)에서 참조한 정보입니다. 정보의 범위는 척추 부상 및 상태뿐만 아니라 카이로프랙틱으로 제한됩니다. 주제에 대해 논의하려면 Jimenez 박사에게 언제든지 문의하거나 다음으로 연락하십시오.915-850-0900 .

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